Exploring the roles of atypical MAP kinases ERK3 and ERK4 during inflammation

Abstract

L’insuffisance rénale aiguë est un évènement complexe marqué par une lésion tissulaire causée par une ischémie ou une exposition aux néphrotoxines. Cette lésion est suivie par l’activation des cellules intrarénales qui déclenchent une réponse au stress provoquant l’infiltration de leucocytes. Ensemble, ils aident à éliminer les tissus endommagés pour ensuite jouer un rôle dans le processus de guérison du rein. Les mécanismes par lesquels le système immunitaire régule les évènements dans l’AKI ne sont pas entièrement compris. Des travaux récents ont révélé un rôle clé des MAP kinase atypiques ERK3 et ERK4 dans la promotion de l’inflammation, en régulant la synthèse des chimiokines CCL2 et CCL5 et en jouant un rôle dans la migration et l’invasion des cellules immunitaires aux tissue enflammés/endommagés. On suppose que l’activité de ERK3 et ERK4 aide à la migration des cellules immunitaire par des mécanismes intrinsèques et favorise une cascade inflammatoire. Également, on pense que ERK3 et ERK4 jouent un rôle dans la maturation et l’activation des cellules immunitaire et que le blocage de leur activité peut inhiber ce processus. En utilisant des cellules rénales épithéliales murines, nous démontrons qu’une perte de ERK3 atténue la production de CCL2 et CCL5 in vitro dans les cas de stimulation avec TNFα et TWEAK. De plus, la perte de ERK3 n’affecte pas la maturation des cellules de la moelle osseuse en macrophages ou leur polarisation. Cependant, l’absence d’ERK3 dans les macrophages inhibe leur capacité à migrer. En résumé, nous fournissons des preuves que les membres du TNFSF peuvent réguler l’expression de ERK3 et que ERK3 joue un rôle dans la production de chimioattractants des macrophages, qui aident à favoriser la cascade inflammatoire nécessaire a l’infiltration des macrophages. De plus, nous démontrons que ERK3 joue un rôle dans la capacité intrinsèque des macrophages à migrer dans les tissus. Ces résultats suggèrent que ERK3 a plusieurs fonctions biologiques durant l’inflammation.

Acute kidney injury is a complex event marked by renal tissue injury after ischemia or exposure to nephrotoxins. It is followed by the activation of intrarenal cells that trigger a stress response causing the infiltration of leukocytes that together help clear damaged tissue and later play a role in the healing process of the kidney. The mechanisms in which the immune system regulates events in AKI are not fully understood. Recent work has unveiled the key role of the atypical MAP kinases ERK3 and ERK4 in promoting inflammation, in part through regulating the synthesis of chemokines like CCL2 and CCL5 and playing a role in migration/invasion capabilities of immune cells to inflamed/damaged tissues. It is hypothesised that ERK3 and ERK4 activity promotes immune cell migration through intrinsic mechanisms and by fostering an inflammatory cascade. It is also believed that ERK3 and ERK4 promote immune cell maturation and activation and that blocking ERK3 and ERK4 activity can inhibit these processes. Using murine tubule epithelial kidney cells and bone marrow derived macrophages; we demonstrate that ERK3 deficiency attenuates the production of CCL2 and CCL5 in tubule cells stimulated with TNFα and TWEAK. Additionally, ERK3 loss does not impair bone marrow to mature into macrophages or polarize into pro-inflammatory or anti-inflammatory phenotypes. However, the absence of ERK3 in BMDMs inhibits their basal migration abilities in a scratch assay. Taken together, we provide evidence that TNFSF members may regulate ERK3 expression and play a role in the production of macrophage chemoattractant, which help foster the inflammatory cascade needed for macrophage infiltration. Moreover, we demonstrate that ERK3 plays a role in inherent ability for macrophages to migrate. All suggesting that ERK3 has multiple biological functions during inflammation.