Étude de la relation entre les oligomères amyloïde-bêta et la protéine d'adhésion synaptique Neuroligine-1

Abstract

Dans la maladie d'Alzheimer (MA), les pertes synaptiques et la neurodégénérescence, causées en partie par les oligomères amyloïdes-bêta (Aßo), sont les meilleurs prédicteurs des troubles de mémoire. Une priorité actuelle est d'identifier un biomarqueur affecté précocement par les Aßo. La protéine post-synaptique Neuroligine-1 (NL-1) pourrait être une candidate due à son implication dans la plasticité synaptique et la mémoire. La première hypothèse de cette étude est que les dysfonctions synaptiques engendrées par les Aβo1-42 pourraient affecter de façon précoce et progressive le niveau de NL-1. L'expression de NL-1 a été mesurée lors d'injections hippocampiques chroniques d'Aßo1-42, d'exposition de neurones primaires d'hippocampe aux Aßo1-42, ainsi que chez les souris 3xTg. En utilisant 5 ensembles d’amorces informant sur les transcrits de Nl-1, une augmentation des niveaux d'ARNm après 2 jours d'injections d'Aßo1-42 a été détectée pour 2 ensembles d’amorces, et une diminution d’expression de 3 ensemble d’amorces a été mesuré après 4 jours d'injections. Par contre, aucun changement du niveau protéique n'a été observé. In vitro, le niveau de NL-1 diminue après 72h d'exposition aux Aβo1-42, concordant avec une diminution de la viabilité des neurones. Finalement, les souris 3xTg femelles démontrent une diminution de NL-1 à 4 mois. Notre deuxième hypothèse stipulant que l’absence de NL-1 entraîne une toxicité accrue des Aßo1-42 a été confirmée. Les souris NL-1 KO injectées aux Aßo1-42 ont obtenus de plus faibles performances au test de la reconnaissance d'objet et à la piscine de Morris, ainsi qu’une perte neuronale plus importante que les autres groupes testés. Cette étude confirme la relation étroite entre NL-1 et les Aßo1-42, apportant possiblement une nouvelle cible thérapeutique ou biomarqueur pour le développement de nouvelles thérapies aux stades précoces de la MA.

Synaptic loss and neurodegeneration, partly induced by amyloid-beta oligomers (Aßo), are the best predictors of memory deficits in Alzheimer’s disease (AD). An actual priority in the field is to identify a novel biomarker affected early by Aßo. The post-synaptic protein Neuroligin-1 (NL-1) could be a good candidate due to its roles in synaptic plasticity and memory. The first hypothesis of this study is that the synaptic dysfunctions caused by Aβo could rapidly and gradually affect the level of NL1. NL-1 expression was measured in chronic hippocampal Aβo1-42 injections, in primary hippocampal neuronal cultures exposed to Aβo1-42, and in 3xTg mice. Using 5 sets of probes assessing Nl-1 transcripts, an increase in mRNA levels after 2 days of Aβo1-42 injections was detected for 2 sets of probes, and a decrease in 3 sets of probes expression were measured after 4 days of injections. However, no change in protein level was observed. In vitro, the level of NL-1 decreases after 72 hours of exposure to Aβo1-42, following the decrease in neuron viability. Finally, female 3xTg mice show a decrease in NL-1 at 4 months. In addition, the second hypothesis that the absence of NL-1 will lead to increased toxicity has been confirmed. Aβo1-42 injected NL-1 KO mice performed poorly in spatial object recognition and in the Morris water maze, and had greater neuronal loss than all the other groups tested. This study therefore confirms the close relationship between NL-1 and Aβo1-42, possibly providing a new therapeutic target or biomarker for the development of therapies in the early stages of AD.