The implication of cell-derived microvesicles in retinal pigment epithelium degeneration

Abstract

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), est la cause la plus fréquente de perte de vision irréversible dans les pays industrialisés, chez les personnes de plus de 65 ans. La DMLA est une maladie multifactorielle qui existe sous deux formes: la forme sèche et la forme humide. La forme humide qui représente 30% des cas, se caractérise par une néovascularisation choroïdienne pathologique. Des traitements efficaces existent et consiste à bloquer l’action du VEGF. La forme sèche affecte la grande majorité (70%) des patients, demeure actuellement sans traitement. Elle se caractérise par une altération de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) qui joue un rôle majeur dans l’homéostasie de la rétine. Ces altérations fonctionnelles et structurales se manifestent par des accumulations dans la membrane de Bruch de déchets métaboliques et cellulaires, les drusens. Il a été démontré que le stress oxydatif est le principal facteur qui conduit à la formation de blebs et à la sénescence des cellules de l’EPR. Notre laboratoire s'intéresse aux effets des microparticules provenant de différents types cellulaires telles que les microparticules dérivées de l’EPR (RMPs). Les microparticules (MPs) sont des fragments membranaires libérés dans l'environnement lors de l'activation cellulaire ou de l'apoptose. Ils sont responsables de diverses fonctions biologiques. Fondé sur notre profil de séquençage de l’ARN, nous avons constaté que les microparticules sont enrichies en microARNs (miARNs). Le let-7f est l'un des miARNs les plus abondants dans les RMPs, et est impliqué dans le dysfonctionnement des cellules rétiniennes induit par le stress oxydatif. L’objectif principal de ce travail est d’étudier les mécanismes d’action des RMPs responsables du dysfonctionnement des cellules de l’EPR. Nos résultats indiquent clairement que dans des conditions de stress oxydatif les RMPs peuvent accélérer la dégénérescence de l’EPR et provoquer des dépôts sous-rétiniens. Selon nos résultats, le let-7f semble jouer un rôle majeur dans l’effet néfaste des RMPs sur les cellules de l’EPR. En conclusion, l’étude du rôle des RMPs dans la dégénérescence rétinienne met en évidence l’intérêt de stratégie visant les miRNA tel que le Let-7f comme cibles thérapeutiques pour traiter la DMLA.

In industrialized countries, degeneration of the macula is the most common cause of irreversible vision loss after 65 years of age and is termed age-related macular degeneration (AMD). This multifactorial disease comprises two types according to the stage of progress: dry AMD (70% of AMD cases) and wet AMD (30% of AMD cases). Dry AMD causes alterations in the retinal pigment epithelium (RPE) whose role in retina homeostasis is critical. These functional and structural alterations are manifested by accumulation of metabolic and cellular waste products in the form of drusen, which appear as lipid-enriched deposits between the RPE and Bruch’s membrane. Oxidative stress is the main contributing factor, which can derive RPE cell blebbing activity and senescence. Despite extensive research; there is still no cure for dry AMD. Our laboratory has long been focusing on the effects of microparticles originating from different cells, such as RPE-derived microparticles (RMPs). Microparticles (MPs) are membrane fragments that are released into environment upon cell activation or apoptosis and are responsible for various biological functions. microRNAs are selectively enriched in microparticles. According to our RNA sequencing profile analysis, let-7f is one of the most abundant microRNA (miRNA) in RMPs, and it may mediate oxidative stress-induced retinal cell dysfunction. The principal objective of this work was to explore the molecular events responsible for RMP-induced RPE cell dysfunction, emphasizing the disruptive signal of let-7f. Our findings strongly indicate that RMPs released by RPE cells under oxidative stress accelerate RPE degeneration and cause subretinal deposits. Given the results regarding let-7f function, this miRNA seems to be the main suspect exerting the detrimental effect of microparticles in RPE cells. In conclusion, verification of the role of RMPs and downstream players such as let-7f in retinal degeneration should inspire the development of therapeutic targets against AMD.