Développement d’un véhicule de suspension pour formulations extemporanées pédiatriques

Abstract

The off-label use of drugs, such as modifying the formulation, is a common practice amongst pharmacists. This is mainly due to the small number of available pediatric formulations, resulting in pharmacists reformulating commercialized products into extemporaneous preparations better suited for young patients. However, the suspension vehicles currently found on the market are not specifically designed for the pediatric use. We therefore hypothesized that it is possible to develop a safer suspension vehicle for the pediatric use. This vehicle will need to be stable, allow a good resuspendability and have some taste masking properties. After reviewing the currently used methods and excipients for extemporaneous preparations, the vehicle composition was elaborated. The final version of the novel vehicle presented a viscosity of 85 cP at 25°C and a pH of 4.5. The stability of these properties was also evaluated. A slight reduction of the viscosity was reported for both vehicles when stored at room temperature, but the pH remained constant. The developed vehicle was stable for 6 months in refrigerated conditions and at room temperature. Taste has an important role in the development of an oral pharmaceutical formulation, especially when it comes to the children compliance to the treatment. A palatability study was conducted in two groups (adult and children) to compare this new suspension vehicle to the USP version. The participants evaluated the odour, taste, mouthfeel and overall appreciation of both vehicles. It was found that the taste and overall appreciation were rated higher for the newly developed suspension vehicle. Caffeine (10 mg/mL), hydrocortisone (1 mg/mL), spironolactone (5 mg/mL) and tacrolimus (0.5 mg/mL) were formulated extemporaneously from commercially available tablets or powder in a novel suspension vehicle specially designed for pediatric use. The stability of these suspensions was evaluated in amber plastic bottles as well as amber plastic syringes at 5 °C and 25 °C. Caffeine was stable for 30 days at all tested conditions in syringes and up to 180 days in bottles. For hydrocortisone, the concentration remained over 90% in bottles at 25°C for 180 days and 90 days for bottles at 5°C. In syringes, the measured concentration was over 90% after 30 days. Spironolactone remained stable at all conditions for the whole duration of the study in both bottles and syringes. The tacrolimus suspensions were found stable 180 days in plastic bottles stored at 5°C and at least 90 days at 25°C. In syringes, they were stable 30 days when stored 25°C and 14 days at 5°C. No changes in organoleptic properties or pH were observed for the formulations, with the exception of a slight color change for the spironolactone formulation.

L'utilisation de médicaments hors autorisation de mise en marché, comme la modification de la forme pharmaceutique, est une pratique courante chez les pharmaciens. Ceci est principalement dû au nombre limité de formulations pédiatriques disponibles, ce qui a conduit les pharmaciens à reformuler les produits commercialisés en préparations extemporanées mieux adaptées aux patients jeunes. Cependant, les véhicules de suspension actuellement sur le marché ne sont pas spécifiquement conçus pour l'usage pédiatrique. Nous avons donc émis l'hypothèse qu'il est possible de développer un véhicule de suspension plus sécuritaire pour l'utilisation pédiatrique. Ce véhicule devra être stable, permettre une remise en suspension aisée et permettre de masquer le goût de la formulation. Après avoir passé en revue les méthodes et excipients actuellement utilisés pour les préparations extemporanées, la composition du véhicule a été élaborée. La version finale du véhicule présentait une viscosité de 85 cP à 25 °C et un pH de 4.5. La stabilité dans le temps de ces paramètres a également été évaluée. Une légère diminution de la valeur de la viscosité avec le temps a été rapportée pour les deux véhicules, mais le pH est resté constant. Le goût joue un rôle important dans le développement d’une formulation pharmaceutique orale, en particulier en ce qui concerne l'adhésion au traitement par les enfants. Une étude de palatabilité a été menée dans deux groupes (adultes et enfants) pour comparer ce nouveau véhicule de suspension à la version USP. Les participants ont dû évaluer l'odeur, le goût, la sensation en bouche et l'appréciation globale des deux véhicules. Il a été constaté que le goût et l’appréciation générale du nouveau véhicule de suspension ont obtenu une évaluation plus élevée. La caféine (10 mg/mL), l'hydrocortisone (1 mg/mL), la spironolactone (5 mg/mL) et le tacrolimus (0.5 mg/mL) ont été formulés extemporanément à partir de poudre, de comprimés ou de capsules dans un nouveau véhicule de suspension spécialement conçu pour un usage pédiatrique. La stabilité de ces suspensions a été évaluée dans des bouteilles en plastique ambré ainsi que dans des seringues en plastique ambré à 5 °C et à 25 °C. La caféine était stable pendant 30 jours dans toutes les conditions testées dans les seringues et jusqu'à 180 jours dans les bouteilles. Pour l'hydrocortisone, la concentration est restée supérieure à 90% dans les bouteilles à 25 °C pendant 180 jours et pendant 90 jours pour les bouteilles à 5 °C. La concentration d’hydrocortisone mesurée dans les seringues était supérieure à 90% après 30 jours pour les deux températures. La spironolactone est restée stable à toutes les conditions pendant toute la durée de l’étude tant dans les bouteilles que dans les seringues. Les suspensions de tacrolimus ont été jugées stables pendant 180 jours entreposées à 5°C et 90 jours à 25°C dans les bouteilles. Lorsqu’entreposés dans des seringues, les suspensions ont été jugées inchangées pendant 14 jours à 5°C et 30 jours à 25 °C. Aucun changement des propriétés organoleptiques ou du pH n'a été observé pour les formulations, à l'exception d'un léger changement de couleur pour la formulation de spironolactone.