Trifluorométhylthiolation par C-H activation et synthèse d’amines primaires en chimie en flux continu

Abstract

Ce mémoire se divise en deux parties, soit la synthèse de sels d’ammonium primaires à partir d’halogénures et la triflurométhylthiolation de lien C(sp3) -H inerte catalysée par un complexe de Pd(II). Ces deux projets ont comme point commun l’utilisation de la chimie en flux continu. Les amines primaires sont des synthons importants en synthèse organique dû à la prépondérance des atomes d’azote dans les molécules possédants des activités biologiques. De ce fait, de nombreuses méthodes ont été élaborées pour la formation de celles-ci. Cependant, une de ces méthodes, la mono-alkylation d’ammoniac, est réputée comme peu fiable, car elle donne souvent des rendements modestes compte tenu de la faible nucléophilie de l’ammoniac et de la formation de sous-produits di- et tri-alkylés. Dans ce mémoire, la chimie en flux continu a été utilisée pour développer une méthode rapide et efficace d’amination directe d’halogénures. La méthodologie a ensuite été incorporée dans une synthèse en continu montrant la possibilité d’élaborer de courtes synthèses automatisées de composés d’intérêt. Le motif SCF3 est de plus en présent en chimie pharmaceutique et agroalimentaire étant donné sa grande lipophilicité et son caractère électro-attracteur. Parallèlement, l’activation de liens C-H est devenue une méthode de choix pour fonctionnaliser une molécule de façon élégante et en peu d’étapes. La formation de lien C-S par activation de lien C-H demeure un domaine relativement inexploré. Cependant, le groupe du Pr Pannecoucke a développé une méthode intéressante de triflurométhylthiolation par activation de liens C(sp3)-H inertes, catalysée par un complexe de Pd(II) et en utilisant un groupement directeur bidentate. Des temps de réaction relativement longs sont nécessaire pour obtenir des rendements de modestes à bons. De ce fait, la chimie en flux continu a été utilisée pour développer une réaction plus rapide et efficace.

This thesis is divided into two parts: primary amine synthesis from halides and Pd(II)-catalyzed trifluoromethylthiolation of C(sp3)-H bonds. Both methods were developed in continuous flow chemistry. Primary amines are important building blocks in synthetic chemistry. Therefore, numerous methods for the synthesis of primary amines have been developed. However, mono-alkylation of ammonia, is unreliable, as only modest yields are obtained, due to the poor nucleophilicity of ammonia and the formation of di- and tri-alkylated by-products. In this dissertation, flow chemistry has been used to develop a fast and efficient method for the direct amination of halides with ammonia. In addition, the methodology has been applied to an in-line synthesis showing the possibility for automated synthesis of various compounds. There is a growing interest of the pharmaceutical and agrochemical industries toward the SCF3 moiety, due to its high lipophilicity and electron-withdrawing character. On the other hand, C-H activation has proven to be an elegant way to functionalize a molecule in an atom- and step-economical fashion. Although C-S bond formation by C-H activation has been relatively underexplored, Pr Pannecoucke and colleagues have elaborated a Pd(II)-catalyzed trifluoromethylthiolation of non-activated C(sp3)-H bonds using a bidentate directing group. Unfortunately, in somes cases, the yields remained modest and long reaction times are needed. Using a continuous flow approach, the reaction proceeded 120–429 times faster and afforded the desired product with improved yields.