Synthesis of constrained nucleosides

Abstract

La thérapie antisens, sous sa forme la plus basique, implique la liaison d'une séquence oligonucléotidique courte à un acide ribonucléique messager complémentaire (ARNm), ce qui peut finalement entraîner une prévention de la maladie génétique en stoppant la production de protéines pathogènes. Les oligonucléotides composés d'acides nucléiques naturels sont capables d'une reconnaissance de liaison à haute affinité à des séquences complémentaires d'ARN et d'ADN; cependant, ils subissent rapidement une digestion intracellulaire par l'action de nucléases et ne conviennent donc pas à la thérapie antisens. La présente thèse présente et détaille la synthèse de quatre nouveaux analogues d'acides nucléiques pouvant être utilisés comme agents antisens potentiels et dans des applications thérapeutiques associées. Basé sur une stratégie à double contrainte, le chapitre trois explore la synthèse de TriNA 2, un analogue nucléosidique qui étend la structure bicyclique de LNA en un noyau tricyclique, limitant la rotation autour de l'angle de torsion γ. Dans le quatrième chapitre, deux voies de synthèse pour la synthèse d'un analogue de nucléoside pipéridino bicyclique sont discutées; l'une basée sur un nucléoside comme point de départ et la seconde étant une synthèse qui utilise un sucre comme point de départ. Au chapitre cinq, la conception et la synthèse d'un nouvel analogue de nucléoside phosphonate oxabicyclique sont discutées. La conception de ce nucléoside comporte un noyau perhydrofuropyranne qui limite la rotation autour des angles ɣ, δ et ε d'un nucléoside naturel. Le dernier chapitre décrit différentes approches de la synthèse de nucléotides à squelette macrocyclique basés sur des unités liées aux phosphonates. Notre première stratégie a utilisé des H-phosphonates diastéréopure et leur alkylation stéréorétensive correspondante pour la construction du premier trinucléotide macrocyclique à cycle à 11 chaînons. Une approche de phosphoramidite complémentaire a fourni une voie complémentaire pour la synthèse du macrocycle à cycle à 11 chaînons et s’est avéré être un outil précieux pour la synthèse de macrocyles de différentes tailles.

In its basic form, antisense technology involves binding of a short oligonucleotide sequence to a complementary messenger ribonucleic acid (mRNA), which can ultimately result in prevention of genetic diseases prevention by stopping the production of pathogenic proteins. Oligonucleotides composed of natural nucleic acids are capable of high-affinity binding recognition to complementary RNA and DNA sequences; however, they rapidly undergo intracellular digestion through the action of nucleases and are thus unsuitable for antisense-based therapeutics. The present thesis reports and details the synthesis of four new nucleic acid analogues that can be used as potential antisense agents and in related therapeutic applications. Based on a double-constrain strategy, chapter three explores the synthesis of TriNA 2, a nucleoside analog that extends the bicyclic structure of LNA into a tricyclic core, restricting rotation around torsion angle γ. In chapter four, two synthetic routes towards the synthesis of a bicyclic piperidino nucleoside analog are discussed; one based on a nucleoside as starting point and the second one being a carbohydrate-based synthesis. In chapter five the conception and synthesis of a novel oxabicyclic nucleoside phosphonate analog is discussed. The design of this nucleoside features a perhydrofuropyran core which restricts rotation around angles ɣ, δ and ε of a natural nucleoside. The last chapter describes different approaches toward the synthesis of macrocyclic backbone constrained nucleotides based on phosphonate linked units. Our first strategy used diastereopure H-phosphonates and their corresponding stereoretentive alkylation for the construction of the first 11-membered ring macrocyclic trinucleotide. A complementary phosphoramidite approach provided a complementary route for the synthesis of the 11-membered ring macrocycle and showed a valuable tool for the synthesis of different size macrocyles.