Diencephalic and Mesencephalic Substrate for Brain Stimulation Reward

Abstract

La stimulation électrique de certains sites cérébraux chez les animaux de laboratoire induit un effet de récompense suffisamment fort pour obtenir une réponse opérante; par exemple, les rats apprendront à appuyer sur un levier pour recevoir une salve de pulsions électriques dans ces régions. Ce comportement, appelé autostimulation intracérébrale (ASI), a été largement étudié pour caractériser les substrats neuronaux de la récompense et des comportements dirigés. Plusieurs études au cours des dernières années suggèrent que le système dorsal diencéphalique (SDC) ainsi que la queue de l'aire tegmentale ventrale (qATV) sont impliqués dans le phénomène de récompense induit par l’ASI. Cependant, malgré des progrès significatifs dans la recherche, les mécanismes par lesquels le SDC et qATV participent à la transmission du signal de récompense induit par l’ASI restent largement inconnus. Le principal objectif de cette thèse est d'étudier le rôle du SDC et du qATV dans la récompense induite par stimulation intracérébrale. Trois articles de recherche sont présentés dans cette thèse. Le premier article évalue l'effet de lésions électrolytiques au niveau du SDC et du faisceau médian prosencéphalique (FMP) dans le phénomène de récompense induit par la stimulation électrique de l'hypothalamus latéral (HL) et du raphé dorsal (RD) chez le rat. Les résultats montrent que des lésions effectuées au niveau du SDC et du FMP produisent une plus grande atténuation du phénomène de récompense induit par l’ASI que des lésions effectuées sur une seule de ces voies seulement, et ont un effet plus important sur le signal de récompense induit par la stimulation électrique du HL. Dans le deuxième article de cette thèse, la technique de marquage immuno-histochimique pour la protéine Fos a été utilisée en combinaison avec l’ASI et des lésions électrolytiques du SDC pour déterminer si les mêmes noyaux qui sont actifs chez des rats n’ayant pas reçu de lésion continuent à être actif après une lésion du SDC. Les résultats montrent que des lésions du SDC réduisent l’expression de la protéine Fos induite par la stimulation électrique du HL dans certains sites du cerveau antérieur, du mésencéphale et du tronc cérébral. Enfin, le troisième article de cette thèse examine le rôle du qATV dans le phénomène de récompense induit par l’ASI et dans l'activité locomotrice. Une attention particulière a été accordée aux fonctions comportementales des récepteurs glutamatergique AMPA et NMDA, ainsi que les récepteurs opioïdes de type mu exprimés au niveau du qATV. Les résultats montrent que le blocage pharmacologique des récepteurs AMPA et NMDA, ainsi que l'activation des récepteurs opioïdes de type mu, dans certains sites du qATV entrainent une augmentation de l’activité locomotrice et de la récompense induite par l’ASI. Les résultats montrent aussi que la diminution de l’expression des récepteurs NMDA du qATV avec les petits ARN interférents ne modifie pas la récompense induite par l’ASI mais provoque une diminution marquée de la réponse opérante maximale. Les résultats obtenus dans cette thèse apportent une meilleure compréhension du substrat neuronal de la récompense induite par l’ASI, et suggèrent que (i) le SDC constitue une voie fiable pour la transmission de la récompense induite par l’ASI, (ii) le SDC est connecté avec certaines régions du cerveau antérieur, du mésencéphale et du tronc cérébral, et que (iii) la transmission glutaminergique et opioïde au niveau du qATV régule l'activité locomotrice et le phénomène de récompense induit par l’ASI. Ce travail pourrait avoir d'importantes répercussions sur la compréhension des comportements appétitifs, tels que l'alimentation et la consommation d'alcool, ainsi que sur les troubles psychiatriques, tels que la dépression, la schizophrénie, et les troubles liés à l'utilisation de substances.

Electrical stimulation of certain brain regions in laboratory animals induces a rewarding effect that is strong enough to support operant responding; for instance, rats will learn to press a lever to receive a short train of electrical pulses in these regions. This behavior, termed intracranial-self stimulation (ICSS), has been extensively employed to characterize the neural substrate underlying reward and goal-directed behaviors. Evidence over the past few years suggests that the dorsal diencephalic conduction system (DDC) and the tail of the ventral tegmental area (tVTA) are involved in the rewarding effect of ICSS (or brain stimulation reward). However, despite significant progress in research, the underlying mechanisms remain largely unknown. The overarching goal of this thesis is to investigate the role of the DDC and the tVTA in brain stimulation reward. Three research articles are presented in this thesis. The first article evaluates the effect of serial electrolytic lesions at the DDC and the medial forebrain bundle (MFB)— another pathway involved in brain stimulation reward—on the reward signal triggered by ICSS of the lateral hypothalamus (LH) and the dorsal raphe (DR) in rats. Results show that lesions at both the DDC and MFB produce larger and longer-lasting attenuations in brain stimulation reward than individual lesions at either pathway alone, and are more effective in attenuating the reward signal induced by LH self-stimulation. In the second article of the thesis, stimulation-induced Fos-like immunoreactivity (FLIR), a marker of cellular activity, was combined with electrolytic lesions at the DDC to determine whether the same nuclei that are active in lesion-naïve rats continue to be active following the lesions. Results show that electrolytic lesions at the DDC cause a marked reduction in stimulation-induced FLIR in certain forebrain, midbrain and brainstem regions that are activated by ICSS. Finally, the third article of the present thesis examines the role of the tVTA in brain stimulation reward and locomotor activity. Special attention was given to the behavioral functions of the glutamate receptors AMPA and NMDA, as well as the mu opioid receptors (MORs) expressed in the tVTA. Results show that pharmacological blockade of AMPA and NMDA receptors as well as activation of MORs in certain sites of the tVTA produce rewarding and locomotor stimulant effects. Results also show that downregulation of NMDA receptors in the tVTA using the small interfering RNA (siRNA) technique fails to alter brain stimulation reward, but causes a marked decrease in the maximal rate of operant responding for ICSS. The findings obtained from this thesis shed new light on the neural substrate underlying brain stimulation reward with respect to brain regions, connectivity, and neurotransmitter systems. They suggest that (i) the DDC constitutes a viable route for the transmission of brain stimulation reward and merges with the MFB on a common reward integrator, (ii) the DDC is functionally connected to forebrain, midbrain and brainstem regions that are activated by ICSS, and that (iii) glutamate and opioid transmission in the tVTA are major regulators of brain stimulation reward and locomotor activity. This work could have important implications for understanding appetitive behaviors, such as eating and drinking, and psychiatric conditions, such as substance use disorder, depression and schizophrenia.