The Role of Cardiotrophin-Like Cytokine Factor 1 on the Development of Atherosclerosis

Abstract

Le syndrome métabolique représente un problème majeur de la santé publique mondiale ; le taux augmente constamment en dépit de la technologie médicale innovante et des avancées thérapeutiques. Les maladies cardiovasculaires associées à la dyslipidémie demeurent la principale cause de décès et de morbidité à l'échelle mondiale en dépit d'une vaste recherche médicale et d'un large éventail de médicaments ciblant l'athérosclérose, l'obésité, le diabète, et autres. Des recherches récentes suggèrent l'existence et la persistance d'une inflammation de faible intensité dans la pathogenèse des pathologies comme l'athérosclérose et l'obésité. La « symbiose » entre le système métabolique et le système immunitaire est substantielle et toute perturbation contribue au développement des conditions métaboliques altérées qui aboutissent finalement à des troubles tels que l'obésité et l'athérosclérose. L'objectif général de ma maîtrise était de caractériser l'effet de la cardiotrophin-like cytokine factor 1 sur le développement de l'athérosclérose et de valider le dérivé de cardiotrophin-like cytokine factor 1 couplé avec le fragment Fc de l’immunoglobuline G qui possède une longue durée de vie. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 est une cytokine du système immunitaire avec activité immunorégulatrice. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 appartient à la famille d’interleukine 6. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 est efficacement sécrétée en présence de cytokine receptor like factor 1, un récepteur soluble de la cytokine. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 possède des activités neurotrophiques médiées par le récepteur du ciliary neurotrophic factor. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 est également un ligand à haute affinité pour la sortiline. Des variantes du gène Sort1 codant pour ce récepteur ont été associés à l’hyperlipidémie et au risque d’infarctus du myocarde dans plusieurs études d’associations génomiques. Il a été observé que la cardiotrophin-like cytokine factor 1 lie et active les transfectants co-expriment de la sortiline et récepteur du leukemia inhibitory factor. Les deux récepteurs sont exprimés par les cellules myéloïdes et le récepteur du leukemia inhibitory factor est un puissant inducteur de la polarisation des macrophages de type M2 (anti-inflammatoire). L'objectif général du projet était d'étudier si la cardiotrophin-like cytokine factor 1 ou la cardiotrophin-like cytokine factor 1 couplée avec le fragment Fc interagiraient avec des macrophages des plaques d’athéroscléroses et réduirait la formation de cellules spumeuses et le développement de la plaque. Nos travaux montrent que l'expression de cardiotrophin-like cytokine factor 1 dans le modèle murin d’athérosclérose LDLR-/- ne diminue pas le développement de la plaque. Cependant, certains résultats ont révélé une contribution significative de la cardiotrophin-like cytokine factor 1 dans le gain de masse corporelle sans modification de l'apport calorique.

Metabolic syndrome represents a major global health problem. Its rate is constantly increasing. Cardiovascular diseases emerging from dyslipidemia conditions are a worldwide leading cause of death and morbidity, despite extensive medical research and wide range of drugs targeting atherosclerosis, obesity, diabetes etc. Recent findings suggest the existence and persistence of low-grade inflammation in pathogenesis atherosclerosis and obesity. The “symbiosis” between metabolic and immune system is substantial and any perturbation contribute to the development of altered metabolic conditions that ultimately culminate in such disorders as obesity and atherosclerosis. The overall goal of my Master internship was to characterise the effect of cardiotrophin-like cytokine factor 1 on development of atherosclerosis and validate a long half-life derivative of cardiotrophin-like cytokine factor 1 coupled with Fc fragment of immunolglobulin G. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 is a cytokine of the immune system with immunoregulatory activity. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 belongs to the interleukin 6 family of monomeric cytokines. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 is efficiently secreted in the presence of cytokine receptor like factor 1, a soluble cytokine receptor. Cardiotrophin-like cytokine 1 possesses neurotrophic activities mediated through the receptor of ciliary neurotrophic factor. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 is a high affinity ligand for sortilin. Genome-wide association studies indicated that plasma low-density lipoprotein cholesterol levels and cardiovascular disease are associated with single nucleotide polymorphisms variants regulating sortilin expression. It was observed that cardiotrophin-like cytokine factor 1 binds and activates transfectants co-expressing sortilin and receptor of leukemia inhibitory factor. Both receptors are expressed by myeloid cells and leukemia inhibitory factor is a potent inducer of anti-inflammatory M2 macrophage differentiation. The overall objective was to investigate if the interaction of cardiotrophin-like cytokine factor 1 or cardiotrophin-like cytokine factor 1 coupled with Fc fragment of immunoglobulin G with atherosclerotic plaque macrophages will reduce the foam cell formation and development of plaque. Our work shows that cardiotrophin-like cytokine 1 expression in mice on LDLR-/- atherosclerosis model does not decrease the development of plaque. However, some results revealed a significant contribution of cardiotrophin-like cytokine factor 1 in gain of body mass without changes in food intake.