Le rôle de la 12/15-Lipoxygénase dans la pathogenèse de l'arthrose

Abstract

L’ostéoarthrose (OA) est la maladie rhumatismale la plus fréquente au monde. Elle est reconnue pour être une maladie multifactorielle affectant différents tissus de l’articulation. Il est reconnu que la 12/15-lipoxygènase (12/15-LOX) catalyse la génération de divers médiateurs lipidiques anti-inflammatoires et qu’elle est impliquée dans plusieurs maladies inflammatoires et dégénératives. Or, son implication dans la pathophysiologie de l’OA n’est pas encore établie. C’est pourquoi, pour ce projet, nous avons investigué le rôle de la 12/15-LOX dans la pathogenèse de l’OA. En premier, nous avons démontré que la 12/15-LOX, induite par une déstabilisation du ménisque médiale (DMM) et par l’âge, est surexprimée dans le cartilage des souris sauvages Wild-Type (WT) durant le développement de l’OA. L’augmentation de l’expression protéique de la 12/15-LOX obtenue par immunohistochimie est accompagnée d'une augmentation de l’expression de l’ARNm. Ensuite, nos travaux par histologie ont démontré que la dégradation du cartilage est plus prononcée chez les souris déficientes pour le gène de la 12/15-LOX dans le modèle chirurgical de la DMM et celui relié à l’âge. Une augmentation de l’expression des médiateurs cataboliques (ADAMTS5 et MMP-13) et inflammatoires (iNOS et mPGES-1), des produits de dégradation du collagène de type II (C1, 2C) et de l’aggrécane (VDIPEN) chez les souris 12/15-LOX-/- comparativement aux WT a été démontré. Ensuite, la stimulation des explants de cartilage avec de l’IL-α, la présence des métabolites de 12/15-LOX (13-HODE, 15- HETE et LXA4) diminuait le niveau de MMP-13, PGE2 et NO. Cependant, la LXA4 a indiqué une meilleure inhibition des réponses cataboliques et inflammatoires dans le cartilage. Enfin, nos résultats suggèrent qu’à la suite de l’injection péritonéale de la LXA4 des souris WT, des effets protecteurs in vivo ont été démontré, puisque la LXA4 réduit la sévérité de la dégradation du cartilage induite par la DMM. L’ensemble de ces résultats indiquent que la 12/15-LOX possède un rôle important dans la pathogénèse de l’OA. L’activation de la 12/15-LOX et de ses métabolites pourrait représenter une voie prometteuse dans l’élaboration de nouvelles thérapies pour l'arthrose.

Osteoarthritis (OA) is the most common rheumatic disease in the world. It is recognized as a multifactorial disease affecting different tissues of the joint. It is known that 12/15- lipoxygenase (12/15-LOX) catalyzes the generation of various anti-inflammatory lipid mediators and is involved in several inflammatory and degenerative diseases. However, its involvement in the pathophysiology of OA is not yet established. Hence, in this project, we have investigated the role of 12/15-LOX in the pathogenesis of OA. First, we demonstrated that 12/15-LOX is overexpressed in the cartilage of wild-type (WT) mice during the development of OA induced by age or by the destabilization of the medical meniscus (DMM)-induced OA. The increase in protein expression of 12/15-LOX, obtained by immunohistochemistry, is accompanied by an increase in expression at the mRNA level. Subsequently, our histological work demonstrated that the deletion of the 12/15-LOX gene accelerated cartilage erosion with age and after DMM surgery. We have also shown that there is an increase in the expression of catabolic mediators (ADAMTS5 and MMP-13) and inflammatory mediators (iNOS and mPGES-1), as well as degradation products of type II collagen (C1, 2C) and aggrecan (VDIPEN) in 12/15-LOX - / - mice compared to WT. We subsequently demonstrated that the presence of 12/15-LOX metabolites 13-HODE, 15-HETE and LXA4 decreased the level of MMP-13, PGE2 and NO following stimulation of cartilage explants with IL-α. However, the metabolite LXA4 produced a better inhibition of catabolic and inflammatory responses in cartilage. Finally, our results suggest that LXA4 has protective effects in vivo, as it reduces the severity of cartilage degradation induced by DMM following its peritoneal injection in WT mice. Together, these data indicate that 12/15-LOX has an important role in the pathogenesis of OA. Activation of the 12/15-LOX pathway and its metabolites may represent a promising avenue in the development of new therapies for osteoarthritis.