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dc.contributor.advisorVande Velde, Christine
dc.contributor.authorDeshaies, Jade-Emmanuelle
dc.date.accessioned2018-07-25T14:21:28Z
dc.date.availableNO_RESTRICTIONfr
dc.date.available2018-07-25T14:21:28Z
dc.date.issued2018-06-27
dc.date.submitted2017-04
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/20797
dc.subjectSclérose latérale amyotrophiquefr
dc.subjectTDP-43fr
dc.subjecthnRNP A1fr
dc.subjectépissage alternativefr
dc.subjectagrégation de protéinesfr
dc.subjectdomaine semblable au prionfr
dc.subjectAmyotrophic lateral sclerosisfr
dc.subjectalternative splicingfr
dc.subjectprotein aggregationfr
dc.subjectprion-like domainfr
dc.subject.otherBiology - Cell / Biologie - Cellule (UMI : 0379)fr
dc.titleEffet de TDP-43 sur l’épissage alternatif et l’agrégation d’hnRNP A1 dans la sclérose latérale amyotrophiquefr
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplineSciences neurologiquesfr
etd.degree.grantorUniversité de Montréalfr
etd.degree.levelMaîtrise / Master'sfr
etd.degree.nameM. Sc.fr
dcterms.abstractBien que les protéines de liaison à l’ARN soient un des axes principaux de recherche dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), très peu est connue sur la manière dont ces protéines interagissent et/ou coordonnent le traitement et le métabolisme de l’ARN. Plusieurs protéines de liaison à l’ARN dont TDP-43 et hnRNP A1 sont mutées dans des cas familiaux de SLA et ont les retrouves dans les inclusions cytoplasmiques. Dans le cas de TDP-43, la mauvaise localisation cytoplasmique est accompagnée d’une perte nucléaire. Notre hypothèse est que la mauvaise localisation de TDP-43 perturbe ces fonctions nucléaires. Nous rapportons ici que TDP-43 lie l’ARNm d’HNRNPA1 et module l’épissage de l’ARN pré-messager. Plus précisément, la diminution nucléaire de TDP-43 entraîne une augmentation de l’inclusion de l’exon 7B augmentant le niveau protéique de l’isoforme le plus long, hnRNP A1B. Cet exon supplémentaire code pour 52 acides aminés et allongent le domaine semblable aux prions. À l’aide d’approches in vitro et in vivo, nous avons démontré que l’allongement de ce domaine confère une plus grande propension à la fibrillisation et entraîne l’agrégation protéique. À ce jour, on en sait peu de chose sur la signification biologique de la protéine, de faible abondance, hnRNP A1B. Nos données indiquent que l’expression de cet isoforme, au lieu d’hnRNP A1, diminue la survie cellulaire. Enfin, nous avons observé une accumulation d’hnRNP A1B, chez l’humain, dans des cas de SLA avec une pathologie documentée de TDP-43. Nous proposons que la perte nucléaire de TDP-43 contribue à la vulnérabilité neuronale par des modifications dans l’épissage alternatif d’hnRNP A1 et de ses fonctions. Ce lien inattendu entre hnRNP A1 et TDP-43 démontre un nouveau mécanisme moléculaire dans la pathogenèse de la SLA.fr
dcterms.abstractRNA binding proteins such as TDP-43 and hnRNP A1 are mutated in ALS cases and are often mislocalized into cytoplasmic aggregates within motor neurons of affected patients. In the case of TDP-43, cytoplasmic inclusions, which are observed in most ALS cases and nearly half of FTD cases, are accompanied by a depletion of nuclear TDP-43. We report here that TDP-43 binds HNRNPA1 pre-mRNA and modulates its splicing. Depletion of nuclear TDP-43 results in increased inclusion of a cassette exon in the HNRNPA1 transcript and consequent elevated protein levels of an isoform containing an elongated prion-like domain, referred to as hnRNP A1B. Using both in vivo and in vitro approaches, we demonstrate that this isoform has greater fibrillization propensity, drives protein aggregation, and negatively impacts cell survival. Finally, accumulation of hnRNP A1B is observed in sporadic ALS patients with documented TDP-43 pathology. Our data indicate that TDP-43 mislocalization may contribute to neuronal vulnerability and loss via alterations in hnRNP A1 pre-mRNA splicing and function. Given that TDP-43 and hnRNP A1 each bind, and thus modulate, a third of the transcriptome, these data suggest a much broader disruption in RNA metabolism than previously considered.fr
dcterms.languagefrafr


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