Rôle de CD271 dans l'immunomodulation des cellules T

Abstract

Les lymphocytes T jouent un rôle majeur dans le développement des réponses immunitaires spécifiques à un antigène donné. Ils participent à plusieurs réactions immunitaires impliquant le contrôle des maladies infectieuses et des cancers mais peuvent aussi contribuer à la genèse de maladies auto-immunes. Il est donc très important de contrôler la durée et l’amplitude de la réponse immunitaire. À cet effet, la fonction des cellules T est régulée par un vaste réseau de molécules de costimulation et de coinhibition. Ces molécules de cosignalisation sont des modulateurs essentiels du système immunitaire et sont des membres de la superfamille des immunoglobulines ou des récepteurs de facteurs de nécrose tumorale (TNFRSF). Malgré de nombreuses études menées sur les protéines de ces deux superfamilles, la fonction de plusieurs d’entre elles reste encore inconnue. Parmi ceux-ci, on compte CD271, le récepteur de facteur de croissance neuronal de faible affinité (aussi connue sous le nom de NGFR, p75NTR, et TNFRSF16), un membre de la TNFRSF. En effet, le CD271, qui est exprimé à la surface des tissus dérivés de la crête neurale, peut également être exprimé par différentes cellules cancéreuses, par certaines cellules hématopoïétiques telles que les cellules dendritiques et par plusieurs types de cellules immunorégulatrices telles que les cellules stromales mésenchymales et les cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde, suggérant ainsi qu’il pourrait être impliqué dans la régulation des réponses immunitaires. Par contre, il existe très peu d’information sur le rôle de CD271 sur la fonction des cellules T. Récemment, une étude a montré que l’expression de CD271 par les cellules de mélanome module indirectement la fonction des cellules T via une baisse de l’expression des antigènes tumoraux dépendante du NGF, permettant ainsi à la tumeur d’échapper à la surveillance immunitaire. Par ailleurs, en plus de son interaction canonique avec les neurotrophines, il a été démontré que CD271 interagit avec le CD80 humain. Le CD80 est une molécule de costimulation majeure, principalement exprimée par les cellules présentatrices d’antigène, mais dont l’expression peut être augmentée par les cellules T activées au niveau desquelles il joue un rôle immunomodulateur. Cependant, il n’a pas encore été déterminé si CD271 module directement la réponse immunitaire. Étant donné que plusieurs membres de la TNFRSF interagissent directement avec les cellules T pour moduler leur réponse, nous avons émis l’hypothèse que CD271 est capable de réguler directement la fonction des cellules T. Grâce à un système in vitro, nous avons montré que la protéine recombinante CD271-Fc inhibe l’activation, la prolifération et la production de cytokines des cellules T humaines. Cependant, notre étude suggère que l’interaction entre CD271 et CD80 est spécifique à l’humain. Malgré cette spécificité, elle inhibe l’activation des cellules T murines, suggérant ainsi que CD271 agit aussi indépendamment de CD80 pour moduler la fonction des cellules T. Notre étude identifie donc CD271 comme une nouvelle molécule de cosignalisation potentiellement impliquée dans la régulation de la fonction des cellules T et dont la caractérisation pourrait mener au développement d’éventuelles thérapies anti-cancer.

T lymphocytes play a pivotal role in the development of the immune response specific to a given antigen. They play an important role in the recognition and elimination of abnormal cells such as cancer cells or those infected with a pathogen. However, dysregulation of T cell function can lead to the development of autoimmune diseases. Thus, it is crucial to modulate the duration and the amplitude of the immune response. To this end, T cell function is tightly regulated by a network of costimulatory and coinhibitory molecules. These cosignaling molecules are essential modulators of the immune system and belong to the immunoglobulin and tumor necrosis factor receptor superfamilies (IgSF and TNFRSF). Despite intensive study of these protein families, the function for many IgSF and TNFRSF members remain largely unknown. CD271, the low affinity nerve growth factor receptor (NGF) (also known as NGFR, p75 neurotrophin receptor, and TNFRSF16) is particularly intriguing. In addition to its expression on neural crest-derived cells, CD271 is also expressed on diverse cancer cells and hematopoietic cells such as dendritic cells, as well as immunomodulatory cell types including mesenchymal stromal cells and myeloid-derived suppressor cells, suggesting that CD271 may be involved in the regulation of immune responses. Yet, little is known about its immunomodulatory properties. It has recently been shown that CD271 expression on melanoma cells can indirectly modulate T cell function through NGF-dependent downregulation of tumor antigens, thus allowing cancer immune evasion. Beyond the canonical neurotrophins, it has been suggested that CD271 binds to human CD80, a major costimulatory molecule mainly expressed on antigen presenting cells but that is also up-regulated on T cells after activation where it performs immunomodulatory functions. However, direct modulation of the immune response by CD271 has not yet been considered. Given that several members of the TNFRSF directly interact with T cells to modulate their function, we hypothesized that CD271 can directly modulate T cell function. Using in vitro T cell activation systems, we show that recombinant CD271-Fc protein inhibits T cell activation, proliferation, and production of pro-inflammatory cytokines. However, our studies suggest that the interaction of CD271 and CD80 is human specific, and CD271 also inhibits murine T cell activation, suggesting that CD271 acts independently of CD80 binding to modulate T cell function. Our studies identify CD271 as a potential cosignaling molecule implicated in the regulation of T cell function. Thus, further characterization of CD271 could lead to the development of anti-cancer therapies.