Développement d’un outil bio-informatique pour l’annotation des associations entre gènes et métabolites basée sur les voies métaboliques

Abstract

La métabolomique permet l’étude de l’ensemble des métabolites (ex : lipides, sucres, acides aminés) par le biais d’une variété d’outils analytiques et de protocoles expérimentaux qui engendre des coûts importants. Actuellement aucun laboratoire ne peut analyser l’ensemble des métabolites. C'est pourquoi, il est crucial de pouvoir prédire des classes de métabolites pertinentes à analyser en lien avec le phénotype étudié. Toutefois, il n’existe actuellement pas d’outil bio-informatique idéale pour accomplir cette tâche. Dans le cadre de ce projet, l’objectif était de développer un outil bio-informatique afin de prédire les métabolites pertinents à analyser en se basant sur la connaissance seule de l’architecture génétique du phénotype étudié. Afin d'atteindre notre objectif, nous avons posé l’hypothèse que les gènes encodant des enzymes catalysant des réactions métaboliques, modulent la concentration des métabolites à leur proximité dans les voies métaboliques. Cette hypothèse a été testée en calculant le court chemin réactionnel (srd - sorthest reactional path) entre les gènes (SNPs annotés à leur gène putatif) et les métabolites faisant partie des associations statistiques provenant du jeu de données mGWAS de Shin et al. en les cartographiant sur le réseau métabolique de la base de données KEGG. Des 79 associations impliquant un gène encodant une enzyme, 49 ont été annotées par une valeur srd, dont la valeur médiane est de 1. C’est-à-dire, qu'il existe une réaction entre le gène et son métabolite associé, ce qui indique que l'expression du gène peut avoir une influence importante sur la concentration du métabolite. L’annotation majoritaire de courte valeur srd pour les associations statistiques de Shin et al. démontre la pertinence de cette métrique pour définir un profil métabolique à analyser en fonction de l’architecture génétique. En revanche, le manque au niveau de la couverture de l'annotation de l’ensemble des associations pourrait être amélioré en appliquant la méthode avec d'autres bases de données, notamment, Recon2. En somme, PathQuant avec ses futurs développements représente un outil intéressant pour la prédiction d’un profil métabolique à analyser en fonction de l’architecture génétique d’un phénotype donné, en plus de préciser notre compréhension du contrôle des gènes sur le métabolisme.

Metabolomic enables the investigation of metabolites belonging to different chemical classes (ex: lipids, sugars, amino acids) which requires various methodologies and analytical tools. The current bottleneck is the impossibility to investigate every metabolite classes within one metabolic study or using one protocol. Thus, it is crucial to develop methods and tools to predict metabolites or metabolite classes to analyze for a given phenotype. The aim of this study was to develop a bioinformatic tool to prioritize metabolites to analyze based on the genomic architecture of a given phenotype. To achieve our goal, we hypothesized that genes encoding enzymes catalyzing metabolic reactions have an impact on the metabolite levels that are near them in metabolic pathways. We developed a method to compute the shortest reactional distance (srd) between a gene and a metabolite mapped on the metabolic pathways of the KEGG database. To test our method, we applied it to a dataset of statistical associations between genes (SNPs annotated to their putative gene) and metabolites reported by the mGWAS study of Shin et al. We mapped and annotated an srd value for 49 of the 79 associations involving a gene encoding an enzyme and a metabolite of that dataset with a median value of 1. Meaning there is only one reaction separating the gene from the associated metabolite. This indicates the genes could have a significant impact on metabolite levels. On the other hand, the lack of coverage of the associations could be improved by applying the method to other databases, in particular, Recon2. In conclusion, PathQuant and its future developments represent a relevant tool to predict a metabolic profil to analyze based on the genomic architecture of a given phenotype, in addition, it can improve the understanding of the genes control on metabolism.