L'adénylate cyclase de type 9 favorise le développement de l'athérosclérose chez la souris

Abstract

Une étude pharmacogénomique a récemment démontré que des variants pour le gène ADCY9 étaient déterminants de la réponse clinique d’un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) chez des patients souffrant d’athérosclérose. Ces variants contrôlant la réponse au dalcetrapib ne démontraient aucune différence avec un traitement placebo, suggérant une interaction pharmacogénomique entre le gène ADCY9 et l’activité CETP. L’étude a révélé que le dalcetrapib était également associé avec des modifications de la masse corporelle. Nous avons alors recherché le rôle d’Adcy9 dans le développement de l’athérosclérose et le métabolisme lipidique, en interaction avec la CETP, chez la souris. Les souris inactivées pour Adcy9 présentaient une diminution de 65% des lésions athérosclérotiques en comparaison des WT. L’athéroprotection en réponse à l’inactivation d’Adcy9 était associée à une protection de la fonction endothéliale et une réduction de l’accumulation de cellules spumeuses au sein de la plaque. Au cours de la diète athérogène, les souris inactivées pour Adcy9 présentaient une augmentation de leur poids et du volume de tissu adipeux corporel. Ces résultats étaient également associés à une modification du système nerveux autonome et une augmentation de l’indice de consommation chez les animaux Adcy9Gt/Gt. Lorsqu’étudiée chez des souris transgéniques pour CETP, l’inactivation d’Adcy9 n’avait pas d’effet significatif sur le développement de l’athérosclérose. Nous avons ainsi conclu que le développement de l’athérosclérose et le contrôle du métabolisme lipidique étaient sous le contrôle de l’expression d’Adcy9, mais seulement en absence de la CETP. Ces résultats confirment l’interaction entre le gène ADCY9 et la CETP et l’importance de la relation entre activité CETP et la fonction d’ADCY9 dans le traitement contre l’athérosclérose.

A pharmacogenomic study recently showed that polymorphisms in the ADCY9 gene determine the clinical response to the cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitor dalcetrapib in patients suffering from atherosclerosis. Theses variants controlling dalcetrapib response had no effect in patients treated on placebo, suggesting interaction between ADCY9 and CETP activity. The study revealed that dalcetrapib was associated with change in body weight. We then investigated the role of Adcy9 in atherosclerosis development and in lipid metabolism in interaction with CETP. Mice inactivated for Adcy9 showed a 65% reduction in the development of atherosclerosis lesions compared to WT. Atheroprotection in Adcy9-inactivated mice was associated with a protection of endothelial function and a reduced accumulation of foam cells in the atherosclerotic lesion of the vascular wall. Metabolic study during atherosclerosis demonstrated that Adcy9 controls body weight and fat metabolism. These results were associated with an increase in feed efficiency when Adcy9 was inactivated and a modulation of the SNA activity. In transgenic mice expressing CETP, the atheroprotection resulting from Adcy9 inactivation was lost. Atherosclerosis development and body weight variation were the same between mice groups. We concluded that Adcy9 inactivation protects against atherosclerosis, but only in the absence of CETP activity. These results in mice support our pharmacogenomic discovery in patients and emphasize the interaction between of CETP activity and ADCY9 function in the treatment of patients suffering from atherosclerosis.