Synthèse et fonctionnalisation de borocyclopropanes et développement d’un procédé de synthèse de diazoalcanes non-stabilisés en utilisant la technologie en débit continu

Abstract

Ce manuscrit résume les travaux qui ont été réalisés dans le cadre de deux thématiques phares du laboratoire du Pr. Charette qui sont la synthèse et la fonctionnalisation de dérivés cyclopropaniques ainsi que la synthèse de composés diazoïques et leur utilisation dans des réactions subséquentes. Il est à noter que l’utilisation de motifs cyclopropaniques est de plus en plus accrue tant dans les composés d’intérêt pharmaceutique que dans les composés destinés à l’agrochimie. De ce fait, le développement de nouvelles méthodologies de synthèse de cyclopropanes diversement substitués et de leur fonctionnalisation sont pertinents. Afin d’accéder efficacement à des cyclopropanes diversement substitués, il a été choisi de s’orienter vers le développement d’une réaction de borocyclopropantion de type Simmons-Smith via l’utilisation d’un carbénoïde de zinc portant une fonction ester boronique de pinacol. Les borocyclopropanes ainsi synthétisés peuvent être engagés dans des réactions subséquentes permettant de créer de nouvelles liaisons C-C et C-O. Par cette approche divergente, il est possible d’obtenir de nouveaux composés cyclopropaniques substitués à partir d’un intermédiaire commun créant ainsi de la diversité structurale. Différentes séries de borocyclopropanes dérivés d’éther allyliques et de styrènes ont pu être synthétisées. Néanmoins, les borocyclopropanes dérivés de styrènes ont été obtenus avec des rendements moyens et des diastéréosélectivités faibles. Ces derniers résultats ont conduit à l’élaboration d’une seconde génération de borocyclopropanation employant cette fois-ci un procédé photochimique induit par un rayonnement UVA en utilisant la technologie de synthèse en débit continu. La mise au point de ce procédé a permis une amélioration significative des rendements pour ce type de transformation. Pour finir, la dernière partie de ce manuscrit est consacrée au développement d’un procédé sécuritaire et efficace de synthèse de diazoalcanes non-stabilisés utilisant également la technologie de synthèse en débit continu. Ce procédé est basé sur l’oxydation d’hydrazones non-protégées par un oxydant métallique immobilisé dans une colonne de verre. Les diazoalcanes ainsi générés sont directement consommés à la sortie du réacteur dans des réactions subséquentes. L’utilisation de la technologie en débit continu prend tout son sens en limitant l’exposition de l’opérateur à des substances très réactives et toxiques que sont les composés diazoïques.

This manuscript summarizes the work realized in the context of two major topics in Pr. Charette laboratory which are the synthesis and the functionalization of cyclopropane derivatives as well as the synthesis of diazo compounds and their utilization in subsequent reactions. The cyclopropane motif has been increasingly used in pharmaceuticals as well as in agrochemical compounds. Thereby, developments of new synthetic methodologies as well as functionalization of highly substituted cyclopropanes are relevant. To efficiently access highly substituted cyclopropanes, the development of a Simmons-Smith type borocyclopropanation using a zinc carbenoid bearing pinacol boronate function has been selected. Those borocyclopropanes can be engaged in subsequent reactions allowing the formation of new substituted cyclopropane derivatives from a common intermediate; thus creating structural diversity. Different series of borocyclopropanes coming from allylic ether and styrene derivatives have been synthesized. Nevertheless, borocyclopropanes derived from styrenes were obtained in lower yields as well as lower diastereoselectivities. Those last results have led to elaborate of a second generation of borocyclopropanation reaction, harnessing a UVA-light mediated photochemical process using continuous flow technology. This chemical process has allowed a significant improvement of yields for this transformation. Finally, the last part of this manuscript is dedicated to the development of a safe and easy access to non-stabilized diazoalkanes using continuous flow technology. This process is based on oxidation of unprotected hydrazones by an immobilized metallic oxidant in a glass column. Those diazoalkanes are directly consumed at the reactor output in subsequent reactions. Herein, the use of continuous flow technology is highly relevant by minimizing operator exposure to highly reactive as well as toxic materials such as diazo compounds.