Mitochondrial dysfunction in survivors of acute lymphoblastic leukemia

Abstract

La leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus commun chez l’enfant. Fort heureusement, les avancées thérapeutiques ont permis qu’environ 90% de patients diagnostiqués LAL survivent au moins 5 ans post traitements. Toutefois, deux tiers des survivants présentent au moins une complication secondaire à long terme suite au caractère de la maladie et surtout aux traitements agressifs. Le syndrome métabolique et ses composantes sont reconnus comme facteurs de risque de maladies cardiovasculaires et sont présents chez les survivants de LAL. De façon surprenante, très peu d’informations sont disponibles sur le statut mitochondrial chez les survivants de LAL. Pourtant, ces organelles cellulaires jouent un rôle central dans les voies métaboliques, et leurs dysfonctions sont associées à des complications cardiométaboliques. L’objectif de notre étude est donc de déterminer si l’émergence des complications cardiométaboliques chez les survivants pédiatriques LAL est associée à une altération de la composition des protéines clés de la mitochondrie menant à leur dysfonction. Méthode. Nous avons évalué le profile cardiométabolique de 52 survivants de LAL que nous avons repartis en deux groupes; l’un métaboliquement sain et l’autre muni de composantes du syndrome métabolique. Les mitochondries des globules blancs des survivants ont été isolées par ultracentrifugation, caractérisées dans certaines de leurs fonctions, et évaluées par l’approche protéomique. La peroxydation lipidique a été déterminée et l’expression de protéines fonctionnelles a été examinée par immunobuvardage et ELISA. Résultats. Les résultats ont montré des différences dans l’expression des protéines entre les contrôles et le groupe de survivants. Les survivants de la LAL expriment moins de protéines antioxydantes comme la superoxide dismutase et plus de stress oxydatif comme l’indique le marqueur malondialdehyde. L’augmentation de l’expression protéique du cytochrome c indique une élévation de l’apoptose alors que la diminution du facteur de transcription PGC1-α souligne un amoindrissement de la biogenèse mitochondriale. L’analyse protéomique a permis d’identifier 957 protéines mitochondriales chez nos survivants LAL et contrôles. Des altérations entre les groupes ont été observés dans la régulation des protéines liées aux voies de signalisation, l’inflammation, d’apoptose, de la production énergétique, de la β-oxydation, de l’oxydoréduction et transport et métabolisme de protéines. Conclusions. L’analyse protéomique et fonctionnelle chez les survivants LAL révèlent des différences dans la présence, concentration et fonction des protéines mitochondriales, ce qui suggère des dysfonctions mitochondriales associées aux troubles cardiométaboliques. Des études plus approfondies seraient nécessaires pour confirmer si ces dysfonctions mitochondriales sont responsables du développement des complications cardiométaboliques dans cette population.

Childhood acute lymphoblastic leukemia (cALL) is the most prevalent form of paediatric cancer. Fortunately, advances in treatment have allowed for approximately 90% of those diagnosed with cALL to survive at least 5 years post treatments. However, almost two thirds of cALL survivors present at least one considerable complication due to long-term secondary effects following aggressive treatments. The metabolic syndrome (metS) and its components are present among this group of paediatric cancer survivors and are risk factors of cardiovascular diseases. Surprisingly, little information is available on mitochondrial status in paediatric cancer survivors even if these organelles display central roles in metabolic processes and their dysfunction has been connected to the development of cardiometabolic complications. The objective of this study is to determine if the appearance of cardiometabolic complications in cALL survivors is associated with alterations in the composition and functions of key mitochondrial proteins leading to dysfunctional mitochondria. Methods. We evaluated the cardiometabolic profile of a group of 52 cALL survivors classing them as either metabolically healthy or metabolically unhealthy. Mitochondria from white blood cells were isolated, assessed in several of their characteristic functions, and analyzed by the proteomic approach. Lipid peroxidation was measured and the expression of functional proteins was examined by western blot analysis and commercial ELISA kits. Results. Our findings demonstrated differences in protein expression among controls and the cALL survivor group. cALL survivors expressed lower antioxidant superoxide dismutase along with increased oxidative stress as reflected by raised malondialdehyde levels. Increased cytochrome c indicated elevated apoptosis whereas decreased expression of PGC1-α transcription factor revealed mitochondrial biogenesis reduction. Proteomic analysis identified 957 proteins within our groups. Furthermore we could evidence alterations among groups in the regulation of mitochondrial proteins including those related to signalling pathways, inflammation, apoptosis, energy production, β-oxidation, oxidoreduction, and protein transport and metabolism. Conclusion. Our proteomic and functional analysis among cALL survivors reveal differences in the presence, concentration and function of mitochondrial proteins compared to controls. These results may indicate an association between dysfunctional mitochondria and cardiometabolic complications among cALL survivors. Further studies are necessary to confirm whether mitochondrial dysfunctions are responsible for the development of cardiometabolic complications in this population.