Étude des voies de signalisation qui régulent l’homéostasie du PI(4,5)P2

Abstract

Diverses mutations de l’inositol 5-phosphatase OCRL (OcculoCerebroRenal Lowe), empêchant la catalyse de la conversion du phosphatidylinositol 4,5-biphosphate [PI(4,5)P2] en phosphatidylinositol 4 phosphate [PI(4)P], sont la cause du syndrome de Lowe. Cette maladie, à transmission récessive liée au chromosome X, affecte près de 1 garçon sur 500 000 et est caractérisée par des défauts oculaires, un retard mental et des problèmes rénaux. Notre laboratoire a démontré que OCRL était importante pour la division cellulaire et que sa déplétion induisait une perte de l’homéostasie du PI(4,5)P2 (1,2). Le but de mes recherches est d’identifier des protéines interagissant fonctionnellement avec OCRL pour réguler l’homéostasie du PI(4,5)P2. Un criblage à haut débit par dsRNA, dans des cellules S2 de Drosophile, a été mis au point sur le plan expérimental ainsi qu’au niveau de l’analyse automatique des images obtenues par microscopie. La réalisation future de ce criblage permettra d’élucider les voies de signalisation impliquées dans le rétablissement de l’homéostasie du PI(4,5)P2 et représente un premier pas vers une meilleure compréhension du syndrome de Lowe.

Mutations in the inositol 5-phosphatase OCRL (OcculoCerebroRenal Lowe), that prevent phosphatidylinositol 4,5-biphosphate [PI(4,5)P2] dephosphorylation cause a genetic disease named Lowe syndrome. This rare X-linked genetic disease has an estimated prevalence of 1 in 500 000 people and is characterized by congenital eye defects, mental retardation and renal disorders. Our laboratory has shown that OCRL is important in cell division and that its depletion leads to loss in PI(4,5)P2 homeostasis2,3. The goal of my studies is to identify proteins that regulate PI(4,5)P2 homeostasis by functionally interacting with OCRL. A high-throughput screen using dsRNA in Drosophila S2 cells is currently experimentally and analytically optimized. This screen would give us a better understanding on signalling pathways regulating PI(4,5)P2 homeostasis and would be a giant step towards elucidating the cellular mechanisms underlying Lowe syndrome.