Caractérisation immunogénétique des cellules dendritiques non-conventionelles dans un contexte auto-immun

Abstract

Les cellules dendritiques (DC) agissent en tant que joueur clé dans l’interaction entre l’immunité innée et adaptative via leur fonction de cellule présentatrice d’antigène professionnelle. Ces dernières, qui se divisent en plusieurs sous-populations aux fonctions distinctes, sont impliquées dans des contextes inflammatoires ou tolérogènes. On observe d’ailleurs des corrélations entre le nombre de certaines de ces populations in vivo et la susceptibilité génétique à certaines maladies, comme le diabète auto-immun. Cependant, il reste difficile d’établir si ces corrélations sont en fait causales, puisque l’on ignore l’identité des facteurs responsables de la régulation spécifique du nombre des sous-types de DC, limitant notre capacité à moduler ces phénotypes indépendamment. Nous avons donc voulu identifier les déterminants génétiques impliqués dans la régulation spécifique du nombre de sous-populations de DC via des analyses de liaison génétique, pour ensuite vérifier si la susceptibilité au diabète auto-immun varie suite à des modulations du nombre de sous-types de DC. Nous avons démontré qu’une augmentation de pDC chez la souris NOD, prédisposée au diabète auto-immun, est régulée par un locus dominant sur le chromosome 7 proximal, mais n’influence pas l’incidence du diabète dans des études de souris congéniques. En contraste, une augmentation d’un nouveau sous-type de DC, dénommé mcDC, est régulée par un intervalle distal du chromosome 2. Cet intervalle, nommé Idd13, est d’ailleurs également associé à la susceptibilité génétique au diabète auto-immun, suggérant un rôle central du nombre de mcDC dans la maladie, possiblement via leur capacité à renverser l’anergie de lymphocytes T. Ces résultats démontrent que les sous-types de DC sont régulés par des déterminants distincts. Malgré les corrélations entre le nombre de pDC/mcDC et la susceptibilité au diabète auto-immun, nos résultats démontrent également une contribution divergente des sous-types de DC à la maladie. Nous investiguerons davantage les intervalles génétiques, afin d’identifier les gènes candidats impliqués dans la régulation du pDC et du mcDC.

Dendritic cells (DC) play a key role in the immune system by bridging the innate and adaptive immune system using their Antigen Presenting Cell (APC) function. They can be subdivided into several subsets with distinct features, which are involved in either tolerogenic or inflammatory processes. Variations in the in vivo number of those DC subsets have been associated with genetic susceptibility to certain diseases, such as autoimmune diabetes. However, proving a causal connection from these correlations remains a challenge, as we have not identified the factors involved in the specific regulation of the DC subsets number, limiting our ability to modulate theses phenotypes independently. Thus, we aimed to identify genetic determinants responsible for the specific regulation of DC subset numbers using linkage analysis in mice, to then determine if autoimmune diabetes susceptibility varies following DC subset modulations. We have shown an increase in pDC number in NOD mice, which is genetically susceptible to autoimmune diabetes. This phenotype is regulated by a dominant locus on proximal chromosome 7, but it not associated with diabetes incidence in congenic mice. In contrast, we also observe an increase in the number of a novel DC subset, termed mcDC, which is regulated by a distal chromosome 2 interval. This locus, termed Idd13, is also associated with diabetes genetic susceptibility, suggesting a vital role of mcDC in disease, possibly through their T cell anergy reversal function.

These results show that DC subsets are regulated by distinct determinants.. Despite the correlation between pDC/mcDC number and autoimmune diabetes susceptibility, our results demonstrate a divergent contribution of DC subsets to pathogenesis. We shall investigate further to refine genetic intervals and identify the candidates genes involved in the regulation of both pDC and mcDC in vivo number.