Métabolisme astrocytaire des acides gras et gliotransmission dans l’hypothalamus : deux fonctions de l’Acyl-CoA Binding Protein impliquées dans le contrôle de l’homéostasie énergétique

Abstract

L’obésité est le désordre métabolique le plus courant en Amérique du Nord et constitue un facteur de risque majeur dans le développement de plusieurs pathologies, incluant les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2. L’obésité est causée principalement par un apport nutritionnel surpassant les dépenses énergétiques. L’organisme doit être en mesure d’évaluer adéquatement son état nutritionnel pour moduler la balance énergétique et maintenir un poids corporel sain. Cette détection se fait principalement dans l’hypothalamus médiobasal (MBH), une région du cerveau essentielle au maintien de l’homéostasie glucidique et de la balance énergétique. Plus précisément, le noyau arqué de l’hypothalamus peut détecter plusieurs signaux métaboliques circulants comme le glucose et les acides gras, et hormonaux, comme l’insuline et la leptine. Ces signaux modulent l’activité de deux populations neuronales distinctes, les neurones orexigènes NPY et anorexigènes POMC, pour contrôler la prise alimentaire, les dépenses énergétiques, ainsi que l’homéostasie du glucose. Les types cellulaires et les mécanismes impliqués dans la détection des acides gras et leurs effets sur la prise alimentaire et l’homéostasie énergétique ne sont pas bien connus. Il est donc primordial de comprendre les mécanismes par lesquels notre organisme évalue son état nutritionnel et par le fait même, intervient pour maintenir une balance énergétique stable. Le but du premier volet de ma thèse a été de caractériser le métabolisme central des acides gras. Nous cherchons ainsi à déterminer quel type cellulaire est impliqué dans le métabolisme des acides gras et à évaluer l’impact du glucose sur ce dernier. Nos données suggèrent que les astrocytes sont les cellules cérébrales ayant la plus grande capacité à utiliser et à métaboliser les acides gras. Nous montrons aussi que le couplage métabolique entre le glucose et les acides gras implique l’activation de l’AMP-activated kinase (AMPK). De plus, ce couplage est spécifique aux régions hypothalamiques puisque le métabolisme des acides gras est régulé par le glucose dans les astrocytes et les explants de l’hypothalamus, mais pas du cortex. Finalement, nous montrons que cette interaction métabolique dépend du type d’acide gras puisque l’oxydation et l’estérification du palmitate, mais pas de l’oléate, sont couplées au glucose. Nos résultats démontrent pour la première fois l’existence d’un couplage entre le métabolisme du glucose et des acides gras dans le cerveau. De plus, ce couplage est spécifique à l’hypothalamus, région impliquée dans la détection des nutriments et du contrôle de la balance énergétique, ainsi qu’au type d’acide gras. Étant donné l’importance des astrocytes dans le métabolisme central des acides gras, le deuxième volet de ma thèse vise à caractériser le métabolisme intracellulaire des acides gras dans les astrocytes. Pour ce faire, nous nous sommes focalisés sur Acyl-CoA Binding Protein (ACBP), une protéine presque exclusivement exprimée dans les astrocytes dans le cerveau et impliquée dans le métabolisme des acides gras en périphérie. Nous voulions donc déterminer si le métabolisme des acides gras astrocytaire était régulé par ACBP ainsi que s’il existe un mécanisme de régulation différentiel des acides gras saturés et insaturés. Nous montrons que la déficience en ACBP réduit l’oxydation ainsi que l’estérification des acides gras insaturés, mais pas des acides gras saturés, dans les astrocytes et les explants hypothalamiques. Finalement, le troisième volet de ma thèse vise à déterminer l’implication d’ACBP dans le contrôle in vivo de la prise alimentaire ainsi que d’identifier les mécanismes par lesquels ACBP et son produit de clivage octadecaneuropeptide (ODN) agissent pour moduler la balance énergétique. Nos résultats montrent que la perte de fonction d’ACBP spécifiquement dans les astrocytes augmente la susceptibilité à l’obésité induite par une diète riche en gras. De plus, nos résultats suggèrent que l’action anorexigène d’ODN serait dépendante de l’activation directe des neurones anorexigènes POMC du noyau arqué via un récepteur couplé aux protéines G. L’ensemble des résultats obtenus dans le cadre de cette thèse supporte le rôle prépondérant des astrocytes dans le métabolisme oxydatif des acides gras dans l’hypothalamus ainsi que leur capacité à détecter les divers nutriments tels le glucose et les acides gras. De plus, nos travaux mettent en lumière un nouveau mécanisme de contrôle de la prise alimentaire et du métabolisme énergétique via l’activation directe des neurones POMC par une protéine impliquée dans le métabolisme intracellulaire des acides gras insaturés dans les astrocytes. Ceci suggère que l’action anorexigène des acides gras insaturés soit médiée par leur liaison et/ou leur métabolisme intracellulaire via ACBP. Finalement, nos résultats ouvrent la porte à l’identification d’une cible potentielle pour le traitement des désordres alimentaires menant au développement de plusieurs pathologies telles l’obésité et le diabète de type 2.

Obesity is the most prevalent metabolic disorder in North America and is a major risk factor for the development of various pathologies including type 2 diabetes. Obesity is caused by nutritional intake overtaking energy expenditure. Thus, the body needs to be able to accurately assess its nutritional status and modulate the energy balance accordingly to maintain a healthy body weight. This role can be ascribed to the mediobasal hypothalamus (MBH), a brain region known for its implication in the maintenance of glucose homeostasis and energy balance. Specifically, the arcuate nucleus is able to detect both metabolic and hormonal signals from the periphery, such as glucose, fatty acids, insulin and leptin. These signals act on the activity of two distinct neuronal populations, orexigenic NPY neurons and anorectic POMC neurons, to control food intake, energy expenditure and glucose homeostasis. The mechanisms and cell type involved in hypothalamic fatty acid sensing and subsequent effects on food intake and energy homeostasis remain to be elucidated. It is thus crucial to understand the mechanisms by which our body assesses its nutritional status and acts to maintain a stable energy balance. The first aim of my thesis was to characterize central fatty acid metabolism. We aim to identify which cell type in the brain is involved in their metabolism. We also aim to evaluate if and how fatty acid metabolism is modulated by glucose. Our data suggest that, in the brain, astrocyte have the highest capacity to use and oxidize fatty acids. We also show a coupling between glucose and fatty acid metabolism that relies on the AMP-activated kinase (AMPK) and is specific to the hypothalamus. Indeed, fatty acid oxidation was regulated by glucose in astrocytes and brain slices from the hypothalamus, but not from the cortex. Finally, we show that palmitate, but not oleate, oxidation and esterification are coupled to glucose. Our findings reveal a metabolic coupling of glucose and fatty acid metabolism in the brain specific to hypothalamic areas as well as to fatty acid type. The second aim of my thesis was to characterize astrocyte fatty acid metabolism. We thus focused on Acyl-CoA Binding Protein (ACBP), a protein involved in fatty acid metabolism in peripheral tissue that, in the brain, is almost exclusively found in astrocytes. We looked to determine whether astrocyte fatty acid metabolism is regulated by ACBP and if saturated and unsaturated fatty acids metabolism is differentially regulated. We show that ACBP can regulate unsaturated, but not saturated, fatty acid oxidation and esterification in both astrocytes and hypothalamic slices. Finally, the third aim of my thesis was the in vivo regulation of food intake by ACBP as well as the identification of a potential mechanism by which ACBP and its cleaved peptide octadecaneuropeptide (ODN) modulate energy balance. Our data show that an astrocyte specific ACBP loss of function increases susceptibility to high fat diet induced obesity. Our data also suggest that the anorectic action of ODN (cleaved from ACBP) involves a direct activation of POMC neurons in the arcuate nucleus via a G protein coupled receptor. Taken together, our findings support the essential role of astrocytes in hypothalamic fatty acid metabolism and their ability to detect various circulating nutrients such as glucose and fatty acids. Our data sheds light on a potentially new mechanism of modulation of food intake and energy expenditure via a direct activation of POMC neurons by ACBP. Thus, the anorectic action of unsaturated fatty acid could require their binding and/or intracellular metabolism by ACBP. These new data could lead to the identification of a clinically relevant target for the treatment of various feeding disorders that could lead to pathologies like obesity and type 2 diabetes.