Le stress protéotoxique : le prix à payer pour la tolérance au soi immunitaire
Thesis or Dissertation
2018-03 (degree granted: 2018-05-10)
Author(s)
Advisor(s)
Level
DoctoralDiscipline
Biologie moléculaireKeywords
- Thymus
- Cellules épithéliales thymiques
- Involution thymique
- Tolérance au soi immunitaire
- Expression génique promiscuitaire
- Immunoprotéasome
- Stress protéotoxique
- Auto-immunité
- Thymic epithelial cells
- Thymic involution
- Self-tolerance
- Promiscuous gene expression
- Immunoproteasome
- Proteotoxic stress
- Autoimmunity
- Biology - Molecular / Biologie - Biologie moléculaire (UMI : 0307)
Abstract(s)
Chez les vertébrés, le thymus représente l’unique site de développement de cellules T compétentes. Cependant, le thymus vieillit plus rapidement que la plupart des organes en raison d’une perte progressive des cellules épithéliales thymiques médullaires (mTECs). Cette dégénérescence prématurée du thymus, aussi appelée involution thymique, augmente la susceptibilité aux infections et aux maladies auto-immunes, mais altère également les réponses aux vaccins et la surveillance immunitaire des cellules cancéreuses. L’objectif de cette thèse était donc d’élucider les mécanismes contrôlant la maintenance à long terme des mTECs, ce qui permettrait de faciliter la conception de nouvelles stratégies pour renverser l’involution thymique et ultimement, rajeunir le système immunitaire. Les mTECs sont indispensables à l’établissement de la tolérance au soi immunitaire, un processus vital qui repose sur une propriété distinctive de ces cellules, soit l’expression génique promiscuitaire (EGP). Nous avons montré qu’en raison de l’EGP, les mTEC matures peuvent exprimer la quasi-totalité des gènes codant pour des protéines et ainsi induire une tolérance pour la
plupart des antigènes présents dans l’organisme. Bien que l’EGP permette aux mTECs d’établir la tolérance au soi, nos résultats supportent un nouveau paradigme selon lequel le prix à payer pour l’EGP est une augmentation des taux de synthèse protéique et de la susceptibilité au stress protéotoxique dans les mTEC matures, qui ont besoin de l’immunoprotéasome (IP) pour atténuer ce stress. Notamment, nous avons démontré que la perte de l’IP cause un épuisement rapide des cellules souches de mTECs et que les souris dépourvues d’IP présentent une involution thymique accélérée et un syndrome auto-immun affectant plusieurs organes. Collectivement, nos travaux identifient l’IP comme un régulateur majeur de l’homéostasie des mTECs et proposent une cible biologique potentielle pour renverser l’atrophie thymique associée à l’âge. In all vertebrates, the thymus is the sole site where hematopoietic progenitors develop into functionally competent T cells. Notably, the thymus ages more rapidly than other organs because of a progressive loss of medullary thymic epithelial cells (mTECs). This so-called thymic involution increases the susceptibility to infections and autoimmune diseases and impairs response to vaccines and cancer immunosurveillance. Thus, the objective of this thesis was to elucidate the mechanisms controlling mTEC homeostasis in vivo, which would greatly facilitate the rational design of novel strategies for reversing thymic involution and ultimately, rejuvenate the immune system. The sole non-redundant role of mTECs is to induce self tolerance, a vital process that depends on a unique feature of mTECs: promiscuous gene expression (pGE). We found that, because of pGE, mature mTECs can collectively express almost the entire repertoire of known protein-coding genes and thereby induce tolerance to most antigens expressed in the organism. While pGE is the key process enabling mTECs to establish self-tolerance, our results show that the price to pay for pGE is an increased protein biogenesis and higher susceptibility to proteotoxic stress in mature mTECs, which need immunoproteasomes (IPs) to mitigate this stress. Notably, we found that IP-deficiency leads to exhaustion of postnatal mTEC progenitors and that IP-deficient mice show accelerated thymic involution and multiorgan autoimmune manifestations. Taken together, our work identifies IPs as major regulators of mTEC homeostasis and provides a potential biological target for reversing age-dependent thymic atrophy.
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