Caractérisation du nouveau rôle de la phosphatase dOCRL durant la division cellulaire

Abstract

La cytocinèse est un processus dynamique qui requiert un couplage précis des forces générées par l’actomyosine avec la membrane plasmique. En métaphase, l’association uniforme de ces forces avec la membrane plasmique permet l’arrondissement cellulaire caractéristique de cette étape. En revanche, durant l’anaphase l’enrichissement de la machinerie de cytocinèse au niveau de l’équateur cellulaire permet la formation du sillon de clivage. Les mécanismes régulant le recrutement équatorial de la machinerie de cytocinèse ne sont pas encore totalement élucidés. Notre travail a démontré que le phosphoinositide PI(4,5)P2 agit comme un repère spatial pour le recrutement de la machinerie de cytocinèse. En effet, lorsque la 5-phosphatase dOCRL est déplétée dans les cellules S2 de drosophile, l’accumulation de PI(4,5)P2 au niveau des endomembranes recrute ectopiquement la machinerie de cytocinèse. dOCRL est l’orthologue de la protéine OCRL1 humaine. Des mutations sur le gène OCRL sont responsables du syndrome de Lowe. Ce dernier est une maladie génétique rare liée au chromosome X. Des recherches plus poussées nous ont permis de décrire une nouvelle fonction de la phosphatase PTEN qui sauve les manifestations cellulaires du syndrome de Lowe. Notre travail pourrait représenter une potentielle avenue thérapeutique pour traiter cette maladie.

Cytokinesis is a dynamic process that requires a precise coupling of actomyosin forces with the plasma membrane. In metaphase, a uniform distribution of actomyosin forces through the plasma membrane allows the characteristic cell rounding. During anaphase, the cytokinetic machinery becomes concentrated at the equatorial cortex to allow the cleavage furrow formation. The mechanisms underlying the localization of the cleavage furrow are not fully understood. Here we demonstrate that the phosphoinositide PI(4,5)P2 acts as a spatial cue for cytokinetic machinery recruitment. We have shown in Drosophila S2 cells that when the 5- phosphatase dOCRL is knocked down, ectopic accumulation of PI(4,5)P2 on endomembranes recruits the cytokinetic machinery. dOCRL is the ortholog of the human OCRL1 protein. Mutation in OCRL gene is responsible for Lowe syndrome, a rare, multisystemic X-linked disorder. Our further investigations demonstrated a new and unexpected function of the phosphatase PTEN that rescued the cellular manifestation of the Lowe syndrome. This work allowed us to find a small molecule capable of rescuing the cellular and in vivo manifestations of Lowe syndrome. Our results could represent a new therapeutic avenue to treat this disease.