Caractérisation du nouveau rôle de la phosphatase dOCRL durant la division cellulaire
Thesis or Dissertation
2017-05 (degree granted: 2018-03-12)
Author(s)
Advisor(s)
Level
DoctoralDiscipline
Biologie moléculaireAbstract(s)
La cytocinèse est un processus dynamique qui requiert un couplage précis des forces
générées par l’actomyosine avec la membrane plasmique. En métaphase, l’association
uniforme de ces forces avec la membrane plasmique permet l’arrondissement cellulaire
caractéristique de cette étape. En revanche, durant l’anaphase l’enrichissement de la
machinerie de cytocinèse au niveau de l’équateur cellulaire permet la formation du sillon de
clivage. Les mécanismes régulant le recrutement équatorial de la machinerie de cytocinèse ne
sont pas encore totalement élucidés. Notre travail a démontré que le phosphoinositide
PI(4,5)P2 agit comme un repère spatial pour le recrutement de la machinerie de cytocinèse. En
effet, lorsque la 5-phosphatase dOCRL est déplétée dans les cellules S2 de drosophile,
l’accumulation de PI(4,5)P2 au niveau des endomembranes recrute ectopiquement la
machinerie de cytocinèse. dOCRL est l’orthologue de la protéine OCRL1 humaine. Des
mutations sur le gène OCRL sont responsables du syndrome de Lowe. Ce dernier est une
maladie génétique rare liée au chromosome X. Des recherches plus poussées nous ont permis
de décrire une nouvelle fonction de la phosphatase PTEN qui sauve les manifestations
cellulaires du syndrome de Lowe. Notre travail pourrait représenter une potentielle avenue
thérapeutique pour traiter cette maladie. Cytokinesis is a dynamic process that requires a precise coupling of actomyosin forces with
the plasma membrane. In metaphase, a uniform distribution of actomyosin forces through the
plasma membrane allows the characteristic cell rounding. During anaphase, the cytokinetic
machinery becomes concentrated at the equatorial cortex to allow the cleavage furrow
formation. The mechanisms underlying the localization of the cleavage furrow are not fully
understood. Here we demonstrate that the phosphoinositide PI(4,5)P2 acts as a spatial cue for
cytokinetic machinery recruitment. We have shown in Drosophila S2 cells that when the 5-
phosphatase dOCRL is knocked down, ectopic accumulation of PI(4,5)P2 on endomembranes
recruits the cytokinetic machinery. dOCRL is the ortholog of the human OCRL1 protein.
Mutation in OCRL gene is responsible for Lowe syndrome, a rare, multisystemic X-linked
disorder. Our further investigations demonstrated a new and unexpected function of the
phosphatase PTEN that rescued the cellular manifestation of the Lowe syndrome. This work
allowed us to find a small molecule capable of rescuing the cellular and in vivo manifestations
of Lowe syndrome. Our results could represent a new therapeutic avenue to treat this disease.
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