Techniques de catalyse et de flux continu pour faciliter la fermeture de molécules cycliques tendues

Abstract

Cette thèse décrit l’exploration de techniques de catalyse et de flux continu pour faciliter la fermeture de molécules cycliques tendues. En premier lieu, un catalyseur de palladium permet de fermer un hétérocycle aromatique tendu, la structure benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizine.16 La tension de cycle contribue à donner au système  hautement délocalisé de ces molécules des propriétés photophysiques intéressantes, différentes de celles de leurs analogues non tendus.21,33 Il a été démontré que leur longueur d’onde d’émission maximale peut être modulée de manière prévisible en modifiant les groupes fonctionnels conjugués au système aromatique. Le potentiel d’application en biochimie de ces fluorophores à déplacement de Stokes élevé a été exploré en étiquetant deux protéines en milieu biocompatible. En second lieu, une version catalytique de la cycloaddition de Simmons-Smith a été optimisée. Dans cette transformation, une quantité catalytique d’un sel de zinc permet de former un carbénoïde hautement réactif à partir d’un composé aryldiazométhane. Ce carbénoïde peut réagir avec une grande variété d’alcènes pour former les arylcyclopropanes correspondants. Un catalyseur modifié permet même à la réaction d’avoir lieu en présence d’alcools primaires. Enfin, la manipulation des composés aryldiazométhanes utilisés dans la cyclopropanation décrite ci-haut peut s’avérer risquée vu la toxicité et l’instabilité de ces composés. Pour minimiser ces risques, une méthode pour générer et purifier ces réactifs en flux continu a été développée. De cette manière, le composé dangereux est consommé à mesure qu’il est généré, dans un système fermé. Un large éventail d’aryldiazométhanes peut être produit en solution dans un solvant non-coordinant. La compatibilité de ces solutions avec des systèmes catalytiques requérant des réactifs propres et secs a été démontrée.

This thesis describes the exploration of catalysis and continuous flow techniques towards the formation of strained cyclic molecules. First, a palladium catalyst enables the ring closure of a strained aromatic heterocycle, the benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizine.16 Ring strain gives these molecule’s highly delocalized  system interesting photophysical properties that differ from those of unstrained analogs.21,33 Their emissive properties can be predictably modulated by modifying functional groups conjugated to the aromatic core. These high Stokes-shift fluorophores’ application potential in biochemistry was explored by the biocatalyzed labelling of two proteins in biocompatible media. Second, a catalytic version of the Simmons-Smith cycloaddition was optimized. In this transformation, a catalytic amount of zinc salt allows the formation of a highly reactive carbenoid from an aryldiazomethane precursor. This intermediate can then react with a variety of alkenes, forming the corresponding arylcyclopropanes. A modified catalyst even enables the reaction to proceed in the presence of a primary alcohol group. Finally, the handling of the aryldiazomethane precursors used in the above reaction can be hazardous due to these compound’s instability and toxicity. To minimise these risks, a method to synthesise and purify these reagents in continuous flow was developed. This way, the dangerous chemical is consumed as it is generated, in a closed system. A large array of aryldiazomethane solutions in a non-coordinating solvent can be produced. These solutions’ compatibility with sensitive catalytic systems requiring clean and dry reagents was demonstrated.