Caractérisation neurochimique de la dyskinésie tardive dans un modèle primate non humain

Abstract

La Dyskinésie Tardive (TD) est un effet indésirable potentiellement irréversible pouvant résulter de traitements ciblant les voies dopaminergiques (DA), telle que la médication antipsychotique (AP) utilisée dans le traitement de la schizophrénie. Environ 20 % des patients de moins de 40 ans traités aux AP développeront une TD, et cette prévalence peut atteindre 70 % chez les patients de plus de 65 ans. La TD peut se caractériser, sans s’y limiter, par des mouvements involontaires de la langue, du visage, du tronc et des membres supérieurs. Même si ce trouble neuromoteur n’est pas mortel, il peut s’avérer handicapant, surtout chez une clientèle déjà vulnérable. De plus, les mécanismes de physiopathologie à l’origine de cette complication ne sont toujours pas connus. En théorie, des variations dans les niveaux et l’activité d’éléments neurochimiques, situés principalement dans les ganglions de la base (BG), devraient être observées en lien avec les traitements chroniques aux AP et l’apparition de la TD. À cet égard, plusieurs éléments neurochimiques ont été identifiés à l’aide de la littérature pour leur possible implication dans les TD. Nous avons donc utilisé un modèle primate non humain (Cebus apella) traité chroniquement à l’halopéridol (HAL) ou à la clozapine (CLZ), puis réalisé une série d’expériences afin de caractériser ces cibles. Ainsi, une hybridation in situ, un essai de liaison du [35S]GTPγS aux protéines G des récepteurs DAergiques stimulés par la DA, ainsi que des autoradiographies de transporteurs, des récepteurs à la sérotonine (5-HT), à l’adénosine et au glutamate, ont été effectués dans notre modèle. Des immunobuvardages de marqueurs structuraux présynaptiques ainsi qu’une analyse des quantités résiduelles d’AP dans des tissus cérébraux de singes ont également été effectués en complément de ces expériences. Un essai préclinique d’un antagoniste D3 dans le traitement de mouvements masticatoires d’allure dyskinétique, appelés vacuous chewing movements (VCM) en anglais, a également été effectué chez la souris. Ces expériences ont eu pour principal but de caractériser les changements neurochimiques pouvant être associés à la TD chez le primate, puis de les comparer avec les modèles de rongeurs et les données cliniques chez l’humain. En conclusion, les récepteurs D2 et D3, les récepteurs 5-HT2A, les récepteurs au glutamate NMDA (NR1/NR2B), ainsi que le transporteur de la DA (DAT) et le transporteur vésiculaire des monoamines 2 (VMAT2) seraient associés à la TD, et ce, via une altération de leur activité ou de leur densité au niveau du putamen caudal. L’implication des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2C, ainsi que des récepteurs A2A et NMDA (NR1/NR2A) serait moins évidente. L’ensemble des données obtenues à partir de notre modèle de primate non humain traité chroniquement aux AP apporte donc un appui supplémentaire à la théorie DAergique et celle de la plasticité maladaptative de la TD. De plus, l’essai préclinique d’un antagoniste D3 chez des souris présentant des VCM induits par un traitement chronique aux AP suggère que les modèles rongeurs de la TD sont inadéquats pour l’étude de ce type de dyskinésies et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques, alors que le modèle primate serait une alternative plus fiable. Enfin, ces données fournissent des informations essentielles à la compréhension des mécanismes impliqués dans l’induction des TD par les AP, et pourront servir à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de cet effet secondaire moteur incapacitant.

Tardive dyskinesia (TD) is a debilitating and potentially irreversible motor complication arising in patients chronically exposed to antipsychotic (AP) drugs, used predominantly in the treatment of schizophrenia. Close to 20% of patients under 40 years old treated with AP will develop TD, and this prevalence can rise up to 70% in patients aged 65+ years old. TD is characterised by involuntary movements of the tongue, face, trunk and upper limbs. Even though this neuro-motor side effect is not fatal, it can be disabling, especially in an already vulnerable clientele. Furthermore, the mechanisms of pathophysiology of TD are not fully understood yet. In theory variations in the levels and the activity of neurochemicals elements, principally distributed in the basal ganglia (BG), should be observed in link with AP treatments and the genesis of TD. Therein, various neurochemicals elements have been linked to TD using evidence found in literature. We then used a non-human primate model (Cebus apella) chronically treated with haloperidol (HAL) or clozapine (CLZ) to characterise these potential targets. Thus, an in situ hybridisation, a [35S]GTPγS binding assay to the G proteins of dopamine (DA) receptors stimulated by DA, and bindings assays to transporters, but also serotonin, adenosine and glutamate receptors were performed with this model. Western blots of presynaptic markers and an analysis of residual AP levels in brain tissues of our monkeys have also been accomplished in complement to these assays. A preclinical assay of a D3 antagonist has also been performed on mice, in the treatment of involuntary jaw movements induced by a chronic treatment with HAL, called vacuous chewing movements (VCM). The main purpose of these experiments was to characterize the neurochemical changes that may be associated with TD in primates and then compare them with rodent models and clinical data in humans. In conclusion, the DA transporter (DAT), the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2), the D2, D3, 5-HT2A and the NMDA (NR1/NR2B) receptors were associated with TD in our non-human primate model, at the level of the caudal putamen, either by an alteration of their density or their activity. The 5-HT2C, 5-HT2A, A2A and NMDA (NR1/NR2A) receptor density were not clearly associated with TD. Collectively, these data support the TD theory of DAergic hypersensitivity and maladaptative plasticity. Furthermore, the preclinical assay of a D3 antagonist in the treatment of HAL induced VCM, suggests that rodent models of TD are inadequate in TD studies and the identification of new treatment targets. It also suggest that primate models would be a more reliable option for these purpose. Finally, these data provide essential information for understanding the mechanisms involved in TD induced by AP medication, and may serve to identify potential new therapeutic targets in the treatment of this incapacitating motor side effect.