Le rôle protecteur de la périlipine 2 dans la cardiomyopathie diabétique

Abstract

L’accumulation des lipides dans le réticulum endoplasmique (ER) perturbe ses fonctions et altère son homéostasie ce qui déclenche une voie de signalisation reconnue par le stress de l’ER (ERS). Cette voie a pour objectif initial de récupérer le fonctionnement de l’ER et de reprendre son homéostasie, mais une fois prolongée et chronique, elle aboutit à l’activation de la cascade apoptotique. On croit que les acides gras absorbés par les cardiomyocytes sont dirigés à l’ER où ils seront convertis en diacylglycérol (DAG) puis en triacylglycérol (TAG). Ces derniers bourgeonnent de la membrane de l’ER sous forme d’un cœur riche en TAG et entouré d’une monocouche phospholipidique : la gouttelette lipidique (LD). Dans notre laboratoire, nous sommes intéressés d’investiguer le mécanisme de toxicité associée aux acides gras saturés et celui protecteur associé aux acides gras mono-insaturés. Nous avons démontré que le palmitate, l’acide gras saturé le plus abondant dans la diète humaine, conduit au stress de l’ER dans une lignée de cardiomyoblastes embryonnaires- H9C2. Ce stress est accompagné d’une déficience en LDs et d’une accumulation des DAG dans l’ER et suivi d’une haute mortalité des cellules suite à l’activation des voies apoptotiques. En plus, le palmitate provoque la dégradation de Plin2, réduit partiellement l’expression de Plin3 alors que Plin5 est intacte. Par contre, l’oléate, l’acide gras mono-insaturé le plus abondant dans la diète humaine, ne provoque pas l’ERS ni l’accumulation des DAG dans l’ER ni l’apoptose alors qu’il induit la formation des LDs dans le cytosol. La dégradation de Plin2 est encore causée par des inducteurs de l’ERS indépendants du mécanisme associé aux lipides comme la tunicamycine et la thapsigargine. L’absence de Plin2 dans les dernières conditions n’avait pas un effet remarquable sur la formation des LDs ni la synthèse des TAG. De l’autre côté, l’inhibition du protéasome par MG132 récupère Plin2 légèrement et réduit l’ERS et la mortalité des cellules qui sont associés au palmitate. En plus, la co-administration de l’oléate avec le palmitate réduit la mortalité des cellules et induit l’expression de Plin2 d’une façon dépendante de la dose co-administrée. Enfin, la surexpression de Plin2 réduit l’ERS et la mortalité cellulaire associés au palmitate. En bref, Plin2 joue un rôle protecteur contre l’ERS. Ce mécanisme semble être partiellement indépendant des lipides, celle-ci est une nouvelle fonction et un nouveau domaine référés aux Plins.

The accumulation of lipids in the ER alter its functions and homeostasis which triggers a signalling pathway called ER stress (ERS). This pathway is initially programmed to recover ER homeostasis, but prolonged, it triggers an apoptosis cascade. Absorbed lipids are routed to the ER where they are converted to diacylglycerides (DAGs) and triacylglycerides (TAGs) which are packaged into lipid droplets. Lipid droplets contain a core of TAG and cholesterol esters which are converted by a phospholipid monolayer with associated proteins. In our laboratory, we are interested in investigating the mechanisms of lipotoxicity in the setting of diabetic cardiomyopathy.

We demonstrated that palmitate, the most abundant saturated fatty acid in the human diet, triggers ERS in H9c2, a cardiomyoblast cell line. This stress is accompanied with a lack of lipid droplets, accumulation of DAGs in the ER, and followed by a high mortality of cells via the activation of an apoptotic pathway. Moreover, palmitate causes the degradation of Plin2, a partial reduction of Plin3 expression, while Plin5 is intact. In contrast, oleate, the most abundant mono-unsaturated fatty acid in human diet, induces the formation of abundant lipid droplets but does not cause ERS nor DAG accumulation in the ER compartments. Plin2 degradation is also a result of ERS inducers that are independent of lipids associated mechanisms like tunicamycin and thapsigargin. The lack of Plin2 in these two conditions has no effect on the lipid droplets formation nor on the TAG synthesis. On the other hand, inhibition of proteasome slightly protected Plin2 and reduced the palmitate-associated cell death. Moreover, the co-administration of oleate with palmitate reduced the cell death and induced Plin2 expression, both in an oleate dose-dependant way. Finally, overexpressing Plin2 reduces palmitate-associated ERS and cell death. In brief, Plin2 plays a protective role against ERS. This mechanism seems partially independent of lipids which is a novel function of Plin2.