L’efficacité du CD154 monomérique dans le traitement des complications thrombotiques

Abstract

CD154 joue un rôle important dans la pathogenèse de plusieurs maladies auto-immunes, ainsi que des dysfonctionnements vasculaires. CD154 est un membre de la famille du facteur de nécrose tumorale (tumor necrosis factor, TNF) d'une importance cruciale dans l'immunité humorale. Cependant, CD154 partage également des fonctions critiques inflammatoires grâce à son interaction avec son récepteur CD40 ou des partenaires de liaison récemment identifiés, à savoir αIIbβ3, α5β1 et αMβ2. Ces réponses impliquent CD154 comme un facteur clé dans les maladies inflammatoires chroniques, notamment les maladies auto-immunes et la thrombose. L’interruption de l'interaction de CD154 avec ses récepteurs par anticorps anti-CD154 inhibe de manière significative le développement de ces maladies, bien que des effets secondaires graves ont été associés à ces traitements. Pour remédier à ces effets indésirables, d'autres approches comme des souris defficientes (Knockout), oligonucléotide antisens et ARNi ciblage ont été développés. Ces approches ont été axées sur l’interaction de CD154 avec CD40 et ne traitent pas l'interaction de CD154 avec ses autres récepteurs. Par conséquent, il existe un besoin de nouveaux traitements pour la prévention/abrogation des maladies inflammatoires ou auto-immunes qui cibles tous les récepteurs de CD154. Notre groupe a profondément étudié l'interaction structurelle/fonctionnelle de CD154 avec ses différents récepteurs. Étant donné l'importance de la structure trimérique de CD154 pour son activité biologique, nous avons généré une forme monomère de la molécule qui peut se lier spécifiquement à un récepteur sans induire l'activation intracellulaire. Cet agent est un outil thérapeutique potentiel pour le traitement de maladies reliées au CD154, tels que les événements thrombotiques.

CD154 has emerged as an important player in the pathogenesis of several autoimmune diseases, as well as vascular dysfunctions. CD154 is a member of the tumour necrosis factor family of pivotal importance in humoral immunity. However, CD154 also shares critical inflammatory functions through its interaction with its classical CD40 receptor or recently identified binding partners, namely αIIbβ3, α5β1 and αMβ2. These responses imply CD154 as a key factor in chronic inflammatory disorders including autoimmune diseases and thrombosis. Disrupting the interaction of CD154 with its receptors through anti-CD154 Abs significantly inhibits the development of these diseases, albeit serious side effects have been associated with these therapies. To overcome these adverse effects, other approaches such as knockout, antisense oligonucleotide and siRNA targeting were developed. These approaches were focused on the CD154/CD40 interaction and did not address the interaction of CD154 with its other receptors. Thus, there is a need for novel CD154 treatments for the prevention/abrogation of inflammatory or autoimmune diseases that address all CD154 receptors. Our group profoundly investigated the structural/functional interaction of CD154 with its various receptors. Given the importance of the trimeric structure of CD154 for its biological activity, we generated monomeric form of the molecule that can specifically bind to one receptor without inducing intracellular activation. This agent represents a potential therapeutic tool for the treatment of CD154-mediated diseases such as thrombotic events.