Correlates of Long-term Immune Protection in Hepatitis C Virus (HCV) Exposed Non-reinfected Individuals

Abstract

La majorité des personnes infectées par le virus de l’hépatite C (VHC) développent une virémie persistante. Malheureusement, notre connaissance des paramètres de l'immunité protectrice est limitée. La génération et la maintenance des cellules T CD4+ et T CD8+ spécifiques au VHC et polyfonctionnelles, caractérisées par la sécrétion de plusieurs cytokines comme l’IFN-γ, le TNF-α et l’IL-2, sont associées à la résolution spontanée du virus. De plus, la présence d’anticorps neutralisants est associée à une charge virale plus faible et à une durée de virémie réduite suivant une réinfection. Dans ce projet, nous avons l'intention de définir les paramètres de l'immunité protectrice contre le VHC chez les personnes s’injectant des drogues (PID) qui ont déjà été infectés par le VHC. Ces personnes sont exposées au virus à répétition, mais sont résistantes à une seconde infection. En outre, nous avons l’intention de comparer l’immunité protectrice chez les personnes ayant résolu leur infection spontanément versus ceux qui ont reçu un traitement antiviral. Nous émettons l'hypothèse que les PID résistantes à la réinfection développent une réponse immunitaire supérieure, caractérisée par une augmentation de la fréquence de cellules T mémoires spécifiques au VHC; du nombre d'épitopes ciblés par ces cellules; du nombre de fonctions effectrices par cellule; ainsi qu’une réponse élevée des anticorps neutralisant. En utilisant les techniques « Enzyme-linked immunospot » (ELISPOT), le marquage intracellulaire des cytokines (ICS), ainsi qu’un test de neutralisation de pseudoparticules (HCVpp), nous avons examiné la réponse cellulaire et humorale chez les PID exposées mais non-réinfectées versus les PID réinfectées. Nous avons observé une plus grande fréquence des cellules T spécifiques au VHC chez les PID qui n’ont pas été réinfectées pendant ≥ 2 ans. Nous n’avons pas observé une différence significative pour la neutralisation par les anticorps, ni pour la fonctionnalité de cellules T spécifiques. Nos résultats suggèrent que la protection contre la réinfection chez les PID est corrélée à une haute fréquence de cellules T spécifiques au HCV soutenue dans le temps.

The majority of HCV infected individuals develop persistent viremia. Correlates of long-term protective immunity remain undefined. Generation and maintenance of polyfunctional CD4 and CD8 HCV-specific T cells that produce multiple cytokines like IFN-γ, TNF-α and IL-2 correlates with spontaneous resolution of acute primary HCV and can be predictive of long-term protection. The presence of neutralizing antibodies (nAb) was associated with reduced magnitude and length of viremia upon reinfection. The aims of this project were: 1) to define correlates of protective immunity in HCV-resolved high risk people who inject drugs (PWIDs) repeatedly exposed to but resistant to reinfections; and 2) to compare protective immune responses in PWIDs with spontaneous versus treatment-induced clearance. We hypothesized that PWIDs resistant to reinfections harbor an immune response of high magnitude, breadth and quality of the HCV-specific memory T cells as well as higher nAb responses. Using IFN-γ enzyme-linked immunospot (ELISPOT), intracellular staining for cytokines, and pseudoparticle neutralization assays, we examined cellular and humoral immune responses in long-term protected versus reinfected PWIDs. We observed long-lived HCV-specific T cell responses in spontaneously resolved and treatment resolved PWIDs who are protected against reinfection. We did not observe a difference in the nAb responses nor in the functionality of HCV-specific T cells. Our results suggest that protection from reinfection in PWIDs is associated with a sustained high frequency of HCV-specific cellular immune responses.