The role of MARCH1 in the B16 melanoma model

Abstract

Les mécanismes de l’immunosurveillance des tumeurs commencent à être compris et sont appuyés par un multitude de données expérimentales et cliniques. Il est évident que la coopération entre tous les bras du système immunitaire est requise pour une réponse anti-tumorale optimale. Cependant, le rôle inhabituel des cellules T CD4+ dans l’éradication des tumeurs est maintenant bien démontré. Ce concept était initialement problématique, car la plupart des tumeurs non-hématopoïétiques n’expriment pas de CMH de classe II, qui est nécessaire pour la reconnaissance par les cellules T CD4+. Il est probable que cette réponse dépende des cellules présentatrices d’antigènes qui infiltrent la tumeur et présentent aux cellules T CD4+ des antigènes tumoraux via leur CMH de classe II. Ici, nous cherchons à étudier le rôle de MARCH1, une E3 ubiquitine ligase qui cible le CMH de classe II et le relocalise vers les endosomes de recyclage, dans le contexte du modèle expérimental de mélanomes B16. Ainsi, nous comparerons la souris sauvage et la souris MARCH1 KO dans ce modèle. Nous proposons que l’inoculation des tumeurs B16 chez la souris MARCH1 KO génèrera de plus grosses tumeurs que chez la souris sauvage, car l’expression de surface stabilisée du CMH de classe II génère des dysfonctions intrinsèques chez les cellules dendritiques. Nos résultats démontrent que la souris MARCH1 KO développe des tumeurs plus agressives et plus larges que la souris sauvage, associé avec une infiltration réduite de cellules T CD4+ dans les tumeurs. Ceci semble être associé à une activation déficiente des cellules T CD4+ dans les ganglions lymphatiques par les cellules dendritiques.

The mechanisms of cancer immunosurveillance are beginning to be understood and the concept is being supported by tremendous experimental and clinical data. While all arms of the immune system are required for maximal anti-tumor responses, the importance of CD4+ T cells in tumor eradication is now well established. However, this concept was initially problematic, as most non-hematopoietic tumors do not express MHC class II molecules at their surface, which are necessary for recognition by CD4+ T cells. It is most likely that the early response is dependent on infiltrating APCs that uptake tumor antigens and present them to CD4+ T cells via their MHC class II molecules. We thus sought to study the impact of MARCH1, an E3 ubiquitin ligase which interacts with MHC class II molecules and limits their cell surface exposure, in the context of the B16 melanoma model. Comparing wild-type mice and MARCH1-deficient mice, we posited that MARCH1-deficient mice would react poorly to the B16 tumor challenge as stabilized MHC class II expression leads to severe impairments in DCs. Our findings demonstrate that MARCH1 KO mice developped more aggressive and larger tumors than their wild-type littermates. This was seemingly due to an defective DC-mediated priming of CD4+ T cells in the lymph nodes, resulting in a significantly reduced CD4+ TIL population.