Rôles combinés des cytokines IL-2, IL-15 et IL-21 dans le développement et le maintien des lymphocytes T CD8+ mémoires

Abstract

Suite à une infection, des lymphocytes T CD8+ naïfs (LTn CD8+) spécifiques d’un antigène du pathogène sont activés. Après, cette activation, ces lymphocytes se différencient en lymphocytes T effecteurs CD8+ (LTe CD8+) chargés d’éliminer le pathogène. Une fois que l’infection est résolue, la grande majorité des effecteurs meurent par apoptose et les survivants se différencient en lymphocytes T mémoires CD8+ (LTm CD8+). Ces derniers protègeront l’organisme à long terme contre une réinfection par le même pathogène. Il est ainsi primordial d’avoir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans le développement et la maintenance des LTm CD8+.

Plusieurs études ont déjà montré que certaines cytokines de la famille γC (IL-2, IL-7, IL-15 et IL-21) influençaient individuellement le développement des LTe et LTm CD8+. Cependant, nous pensons que ces cytokines ont un impact bien plus grand sur l’homéostasie des LTe et LTm CD8+ que la littérature actuelle le laisse entendre. En effet, nous émettons l’hypothèse que ces cytokines de la famille γC agissent en synergie entre elles afin de promouvoir le développement des LTe et LTm CD8+. Pour tester notre hypothèse, nous avons dans un premier temps étudié l’impact combiné des signaux IL-2 et IL-15 sur la génération des LTe et LTm CD8+ dans un modèle d’infection LCMV Armstrong. Ensuite, dans le même modèle expérimental, nous avons étudié l’effet d’une déficience en signaux IL-2, IL-15 et IL-21 sur le développement des LTe et LTm CD8+. Nos résultats montrent que ces trois cytokines collaborent afin de soutenir l’expansion et la différenciation des LTe CD8+. Plus précisément, l’IL-2, l’IL-15 et l’IL-21 sont essentielles pour l’homéostasie d’une population particulière de LTe CD8+ : les Short-Lived Effector Cells (SLECs). Nous avons également mis en évidence que ces trois cytokines sont toutes les trois requises afin de générer un nombre maximum de LTm CD8+. De plus, la différenciation et le maintien de la population effecteur mémoire (TEM) sont particulièrement réduites en l’absence des signaux combinés de l’IL-2, l’IL-15 et l’IL-21.

Nos résultats mettent pour la première fois en lumière les rôles redondants et synergiques de trois cytokines dépendantes de la chaine γc dans le développement et la maintenance des LTe et LTm CD8+.

Over the course of an infection, antigenic signals trigger a specific CD8+ T cells (LTn CD8+) response. Upon antigen recognition, LTn CD8+ are activated and undergo a massive proliferation wave. This leads them to differentiate into effector cells (LTe CD8+) in charge of pathogen elimination. While most effector T cells die after the infection is resolved, a small part of this population persists and differentiates into memory T cells (LTm CD8+). These cells provide long term protection to the organism against the initial infectious agent. It is thus crucial to have a better understanding of all mechanisms governing the development and the maintenance of LTm CD8+. Several studies have already shown that some members of the "C-dependent cytokines family (IL-2, IL-7, IL-15 and IL-21) individually regulate LTe and LTm CD8+ development. However, we believe that these cytokines have a far greater impact on the homeostasis of LTe and LTm CD8+ than the current literature suggests. Indeed, we hypothesized that "C-dependant cytokines act in synergy to promote the development of LTe and LTm CD8+. To assess their effect, we first studied the combined impact of IL-2 and IL-15 signals on the generation of LTe and LTm CD8+ during an LCMV Armstrong infection in mice. In this same experimental model, we also studied the effect of a deficiency in IL-2, IL-15 and IL-21 signals on the development of LTe and LTm CD8+. Our results show that these three cytokines cooperate to support the expansion and differentiation of LTe CD8+. More accurately, IL-2, IL-15 and IL-21 are essential for the homeostasis of a particular LTe CD8+ subset : Short- Lived Effector Cells (SLECs). We also demonstrated that all three cytokines are required to generate a maximal number of LTm CD8+. In addition, differentiation and maintenance of the memory effector population (TEM) are substantially reduced in the combined absence of IL-2, IL-15 and IL-21 signals. These results are the first to our knowledge to highlight redundant and synergistic functions of three "C-dependent cytokines as promoters of the development and maintenance of LTe and LTm CD8+.