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dc.contributor.advisorParker, Alex
dc.contributor.authorVérièpe, Julie
dc.date.accessioned2017-05-15T18:31:57Z
dc.date.availableNO_RESTRICTIONfr
dc.date.available2017-05-15T18:31:57Z
dc.date.issued2017-03-30
dc.date.submitted2016-08
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/18538
dc.subjectC. elegansfr
dc.subjectsclérose latérale amyotrophiquefr
dc.subjectdégénérescencefr
dc.subjectTDP-43fr
dc.subjectFUSfr
dc.subjectpropagation trans-cellulaire.fr
dc.subjectsystème immunitairefr
dc.subjectrécepteur Toll-likefr
dc.subjectmicroARNfr
dc.subjectlet-7fr
dc.subjecttrans-cellular spread.fr
dc.subjectmicroRNAfr
dc.subjectdegenerationfr
dc.subjectToll-like receptorfr
dc.subjectAmyotrophic lateral sclerosisfr
dc.subjectimmune systemfr
dc.subject.otherHealth Sciences - Pathology / Sciences de la santé - Pathologie (UMI : 0571)fr
dc.titleImplication du système immunitaire dans un modèle de sclérose latérale amyotrophique chez C. elegansfr
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplinePathologie et biologie cellulairesfr
etd.degree.grantorUniversité de Montréalfr
etd.degree.levelDoctorat / Doctoralfr
etd.degree.namePh. D.fr
dcterms.abstractLa sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie complexe multifactorielle dont les mécanismes de dégénérescence des motoneurones et de propagation rapide au sein du système nerveux sont encore incertains. Par l’utilisation du nématode Caenorhabditis elegans, nous avons pu investiguer génétiquement et pharmacologiquement certains facteurs entrant en jeu dans la toxicité de TDP-43 et FUS. Des mutations dominantes dans ces protéines liant l’ADN et l’ARN, structurellement et fonctionnellement proches, sont des causes de SLA familiales. Nous avons, par le passé, construit un modèle de ver transgénique possédant le gène TARDBP ou FUS codant respectivement pour les protéines humaines TDP-43 ou FUS, sous le contrôle d’un promoteur exprimé seulement dans les neurones GABAergiques. Uniquement lorsque les gènes TARDBP ou FUS sont mutés, des symptômes relatifs à la SLA apparaissent au cours du temps, à savoir une paralysie progressive et une neurodégénérescence des motoneurones GABAergiques. Nous avons voulu connaître le rôle que pouvait jouer le système immunitaire, dont des évidences croissantes montrent une implication dans la SLA, dans la protéotoxicité liée à ces protéines dans nos modèles de ver. Dans un premier temps, nous avons évalué la motricité des vers en milieu solide et en milieu liquide, et grâce à des vers transgéniques exprimant la GFP dans les neurones GABAergiques, nous avons pu quantifier la neurodégénérescence. Nos résultats soulignent un rôle prévalent de l’orthologue de la protéine du système immunitaire innée Sarm1 chez le ver, TIR-1, ainsi que les kinases en aval dans la pathologie. Nous avons pu, de surcroît, utiliser le marqueur NLP-29 dont le promoteur lié à la GFP nous indique l’activation de la voie Sarm1 dans l’ensemble du ver et non seulement dans les neurones. De manière intéressante, l’activation de ces protéines se produit entre autres dans des cellules non-neuronales de manière paracrine suggérant qu’un signal de danger opère extracellulairement et vraisemblablement à travers un récepteur membranaire. Ces dernières années, un nombre important d’études met en lumière le rôle proéminent des microARNs dans des maladies telle que la SLA. Classiquement vus comme des régulateurs de l’expression post-transcriptionnelle, ce qui en font notamment des outils antiviraux puissants, ils peuvent agir à d’autres niveaux et notamment comme ligands de récepteurs Toll-like (TLRs), eux aussi impliqués dans la SLA. iv Outre le potentiel biomarqueur de ces petites molécules, nous avons investigué leur rôle dans la neurodégénérescence observée dans la SLA. Ainsi, dans une deuxième partie d’étude, nous avons utilisé des mutants pour différentes protéines impliquées dans la biogénèse des microARNs et trouvé qu’elles étaient partie intégrante du processus de paralysie et de dégénérescence des vers TDP-43A315T. Plus encore, le microARN let-7 pourrait être une molécule signal transitant entre les neurones et les cellules avoisinantes. Enfin, des analyses bio-statistiques prédisent la possibilité que let-7 se lie au récepteur TOL-1, l’unique orthologue des TLRs chez C. elegans. Les propriétés des microARNs en font en effet des cibles de choix dans la recherche de nouveaux acteurs dans la SLA et de potentielles cibles thérapeutiques.fr
dcterms.abstractAmyotrophic lateral sclerosis is a complex multifactorial pathology characterized by the progressive spread of motor neuron degeneration. Unfortunalety, the underlying disease mechanisms remain unclear. By using the nematode Caenorhabditis elegans, we were able to investigate genetically and pharmacologically some factors involved in TDP-43 or FUS proteotoxicity. Dominant mutations in these structurally and functionally similar DNA/RNA binding proteins, are causative for familial ALS. We have constructed transgenic C. elegans models expressing human TARDBP or FUS genes - encoding respectively TDP-43 and FUS - only in GABAergic motor neurons. In these transgenics animals, the expression of mutant TARDBP or FUS alleles results in early the motor deficits leading to age-dependent paralysis accompanied by neuronal protein aggregation. Using transgenic strain expressing GFP in GABAeric neurons, we found an increased rate of neurodegeneration in TDP-43 and FUS mutants. With these models we investigated the potential role of the innate immune system as a modifier of these phenotypes. Our results highlight a prevalent role for the worm’s innate immune system, and specifically the TIR-1/Sarm1 pathway and associated downstream kinases in neurodegeneration. We used GFP fluorescence linked to NLP-29 promoter to indicate Sarm1 pathway activation in the entire worm. Interestingly, activation of the TIR-1/Sarm1 pathway occurs in a paracrine manner in non-neuronal cells, suggesting that a danger signal operates extracellularly likely through a membrane receptor. In a past few years, a number of studies have highlighted the prominent role of microRNAs in diseases such as ALS. Traditionally seen as post-transcriptional regulators, what makes them powerful antiviral tools is that they can act at other levels and in particular as Toll-like receptors (TLRs) ligands, also involved in ALS. In addition to the biomarker potential of these small molecules, we investigated their role in the neurodegeneration observed in ALS. As a result, in the a second section of this study, we used worms mutant for several proteins involved in the biogenesis of microRNAs and found that they were involved in the process of TDP-43A315T-independent paralysis and neurodegeneration. Moreover, the microRNA let-7 seems to be a signal molecule involved in the non-cell autonomous trans-neuronal and trans-cellular spread of motor neuron degeneration. Finally, bio-statistical analyzes predict the possibility that let-7 binds to the vi TOL-1 receptor, the single ortholog of TLRs in C. elegans. Thus microRNAs may be prime targets for ALS therapeutic intervention.fr
dcterms.languagefrafr


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