Étude de la reconstitution de l’immunité spécifique au cytomégalovirus et au virus de la varicelle suite à la transplantation de sang de cordon ombilical

Abstract

La transplantation de sang de cordon ombilical (TSCO) constitue un traitement de choix pour une multitude de pathologies hématologiques malignes et non malignes chez l’enfant et dans certains cas l’adulte. La TSCO est associée à certaines complications, dont une reconstitution immunitaire plus lente et une incidence élevée d’infections opportunistes, notamment celles reliées au cytomégalovirus (CMV) et au virus varicella-zoster (VZV). Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes intéressés dans un premier temps à la caractérisation de la reconstitution immunitaire spécifique au CMV et au VZV. Nos résultats ont démontré que la reconstitution de l’immunité cellulaire ne requiert ni un statut séropositif pré-transplantation ni le développement de la maladie. De plus, des reconstitutions spontanées ont été détectées chez certains patients séronégatifs vis-à-vis du CMV ou du VZV. Outre le fait qu’elle se manifeste surtout à partir de 6 mois post-transplantation, ladite reconstitution mérite le qualificatif de « protectrice » en termes de réactivations virales et du développement de signes cliniques lorsqu’une fréquence de 150 cellules produisant l’IFN-γ/million est dépassée. Toutefois, moins de 5% des patients développent une réponse T anti-VZV et anti-CMV au cours 100 premiers jours suivant la TSCO. Il est donc possible que les lymphocytes CD8+ T provenant du SCO, comparativement à leurs homologues provenant de la moelle osseuse (MO), présentent un défaut de fonctionnalité, communément appelé « épuisement clonal ». La caractérisation du répertoire de récepteurs inhibiteurs exprimés par les cellules T CD8+ suivant la TSCO ou la transplantation de moelle osseuse (TMO) a révélé une augmentation significative de la fréquence des cellules exprimant PD-1 tôt suivant la transplantation. Cette population, caractérisée majoritairement par un phénotype effecteur-mémoire (EM), démontre une perte significative de la capacité proliférative et exprime moins d'IFN-γ, d'IL-2, de TNF-α et de CD107a. Une meilleure caractérisation de la reconstitution immunitaire après TSCO permettrait, d'une part de sélectionner des biomarqueurs en vue d’une meilleure gestion des patients à risques de développer des infections virales et/ou de rechuter, et d'autre part d'améliorer leur pronostic.

Umbilical cord blood transplantation (UCBT) is a treatment of choice for a variety of hematological malignancies and non-malignant diseases in children and, in some cases, in adults. UCBT is associated with a slower immune reconstitution and a high incidence of viral infections, especially related to cytomegalovirus (CMV) and the varicella-zoster virus (VZV). As part of this work, we aimed to assess the reconstitution of CMV and VZV-specific T cell responses. Neither pre-transplant serostatus nor disease development is required for development of T cell mediated immunity. Moreover, spontaneous reconstitution detected in some patients who were seronegative for CMV or VZV. Detected especially after 6 months post-transplant, antiviral responses are protective in terms of viral reactivation and development of clinical signs, when a frequency of 150 cells producing d'IFN-γ / million is achieved. However, less than 5% of patients develop an antiviral response during the first 100 following UCBT. Compared to their bone marrow (BM) counterparts, UCB CD8+ T lymphocytes may be functionally impaired, a state commonly called « clonal exhaustion ». Characterization of the inhibitory receptors repertoire expressed by CD8+ T cells following UCBT and BMT showed a significant increase in the frequency of cells expressing PD-1 early after transplantation. This population, mainly characterized by effector phenotype, showed a significant loss of proliferative capacity and produced less IFN-γ, IL-2, TNF-α and CD107a. An improved understanding of the CD8+ T cell compartment following UCBT, as well as biomarkers related to T cell exhaustion will decrease infection, transplant related mortality and correlate with better prognosis