Augmentation de l’absorption intestinale à l’aide de promédicaments se liant aux gangliosides GM1

Abstract

Le but de ce projet est de développer une approche biomimétique pour augmenter l'absorption de molécules actives peu perméables. Cette approche réplique le mécanisme d'internalisation de la toxine du choléra par sa liaison au récepteur GM1 à la surface des cellules intestinales. La technologie proposée est de synthétiser des promédicaments composés d'une molécule active, d'un espaceur et d'un peptide ayant de l'affinité pour le GM1. Les hypothèses de ce projet sont que le peptide faisant partie du promédicament augmentera l'absorption intestinale de médicaments peu perméables et que le complexe sera métabolisé rapidement après son absorption. Des prototypes de promédicaments ont été synthétisés et des essais de stabilité, d'affinité et de perméabilité sur les peptides et les promédicaments ont été développés et réalisés. Les résultats de cette étude ont démontré la possibilité de synthétiser des promédicaments à partir d'un peptide liant le GM1 et d'une molécule thérapeutique ayant une faible biodisponibilité. Les essais de stabilité, d'affinité et de perméabilité ont été optimisés et implémentés avec succès. Les études in vitro initiales ont rapporté des résultats prometteurs concernant les propriétés de liaison du peptide utilisé et d'un des promédicaments préparés. Par contre, les résultats des essais de stabilité ont montré un métabolisme partiel des promédicament dans le plasma ainsi qu'une instabilité des solutions mères. De plus, les essais de perméabilité se sont avérés non concluants. Les prochaines études porteront sur la préparation de nouveaux promédicaments par une approche similaire ainsi que sur l'investigation du mécanisme d'internalisation du peptide.

In order to increase the bioavailability of poorly permeable drugs, a biomimetic approach was investigated. This approach replicated the internalisation of the cholera toxin using GM1 ganglioside receptor on the intestinal cells. The proposed technology was to synthesize a prodrug consisting of a low permeability therapeutic molecule and a GM1-binding peptide. The hypothesis of this work was that the peptide part of the prodrug will enhance the intestinal absorption of the therapeutic molecule and that the complex will be metabolised rapidly after absorption. Prodrugs were synthesized and stability, affinity and permeability tests were developed and performed. The results of this study demonstrated the possibility of synthesizing prodrugs from a GM1-binding peptide and a drug demonstrating poor bioavailability. Stability, affinity and permeability tests were successfully optimized and implemented. The initial in vitro study highlighted promising binding properties of the peptide and one of the prodrugs. However, stability tests showed partial metabolism of the prodrugs in plasma and instability of the stock solutions. Moreover, results of permeability tests were inconclusive. Future studies will involve the preparation of other prodrugs using the same approach and the investigation of the peptide's internalisation mechanism.