Rôle des récepteurs aux protéines G (GPR55, GPR91 et GPR99) dans la croissance et le guidage axonal au cours du développement du système visuel

Abstract

Lors de l’attribution du prix Nobel de chimie aux docteurs Robert Leftkowitz et Brian Kobika pour leurs travaux essentiels sur les récepteurs couplés à des protéines G (RCPGs), Sven Lindin, membre du comité Nobel, a affirmé que « jusqu'à la moitié » des médicaments « reposent sur une action ciblant les RCPG ». En raison de leurs rôles importants, leurs mécanismes d'activation et l’action de leurs ligands, les RCPG demeurent les cibles potentielles de la majorité des recherches pour le développement de nouveaux médicaments et de leurs applications cliniques. Dans cette optique, nous avons concentré nos recherches à travers cette thèse pour élucider les rôles, les mécanismes d’action et les effets des ligands de trois RCPG : GPR55; GPR91 et GPR99 au cours du développement des axones des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs). Les résultats de nos études confirment l’expression des récepteurs lors du développement embryonnaire, postnatal et adulte des CGRs ainsi qu’au cours de l’établissement de la voie rétinothalamique. In vitro, la modulation pharmacologique et génétique de l’activité de ces RCPGs réorganise la morphologie du cône de croissance des CGRs, celle des neurones corticaux et elle modifie la croissance axonale globale. De plus, les effets de la stimulation avec des ligands des ces trois RCPGs sur le guidage axonal varient d’aucun effet (GPR91 et GPR99) à la répulsion ou l’attraction (GPR55). La voie de signalisation MAPK-ERK1/2 joue un rôle essentiel dans la médiation des effets des ligands de ces récepteurs avec une implication de la voie de RhoA à hautes concentrations pour l’agoniste endogène de GPR55. In vivo, cette recherche démontre également l’implication de GPR55 dans les processus de sélection des cibles thalamiques et de raffinement au cours du développement du système nerveux visuel.

During the ceremony of Nobel Prize award in Chemistry to Drs Robert Leftkowitz and Brian Kobika for their essential work on G proteins coupled receptors (GPCRs), Sven Lindin, member of the Nobel committee, said that "up to half" of medicines "are based on an action targeting GPCRs." Because of their important roles, their mechanisms of activation and their ligand activity, GPCRs remain the potential target of most of the research in the development of new drugs and their clinical applications. In this perspective, we have focused our research through this thesis to clarify the roles, mechanisms of action and ligand effects of three GPCRs: GPR55; GPR91 and GPR99 during the development of the retinal ganglion cells (RGCs) axons. The results of our studies confirm the expression of the receptors during embryonic, postnatal and adult ages of RGCs and during the establishment of the retinothalamic pathway. In vitro, pharmacological and genetic modulation of the activity of the GPCR reorganizes the morphology of the growth cone of RGCs, the cortical neurons and alters the global axon growth. In addition, the effects of stimulation with the three GPCR ligands on axonal guidance vary from no effect (GPR91 and GPR99) to repulsion and attraction (GPR55). Signaling pathway MAPK-ERK1/2 plays an essential role in mediating the effects of the ligands of these receptors. RhoA pathway is involved at higher concentrations to mediate the effect of the endogenous GPR55 agonist. In vivo, this research also demonstrates the involvement of GPR55 in the processes of target selection and refinement during the development of the neurovisual system.