Biomarqueurs pronostiques dans le cancer de la prostate : mieux prédire pour mieux traiter

Abstract

Le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué en Amérique du Nord et est au troisième rang en termes de létalité chez les hommes. Suite aux traitements de première ligne, 20 à 30% des patients diagnostiqués avec un cancer localisé auront une récidive biochimique de la maladie. La déplétion androgénique mène fréquemment au développement du stade de résistance à la castration (RC). Ce dernier est associé avec une augmentation de la morbidité (métastases osseuses) et de la mortalité avec une survie moyenne inférieure à deux ans. L’évolution du CP est très hétérogène dans la population et il n’existe actuellement aucun biomarqueur pronostique permettant d’identifier les patients à risque de récurrence biochimique, de métastases osseuses et de développement d’une résistance à la castration.

De nombreuses études ont démontré que les cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8 jouent un rôle dans la pathogénèse du CP, notamment dans le développement de la résistance à la castration. Par ailleurs, les niveaux sériques élevés de ces cytokines ont été associés à un mauvais pronostic. Précédemment, notre laboratoire a démontré in vitro que la protéine IKKε entraîne une augmentation de la sécrétion de ces cytokines dans les cellules du CP et qu’elle est exprimée davantage dans les tissus de cancers plus avancés.

Le premier objectif du présent mémoire fut d’évaluer dans des tissus humains la corrélation d’IKKε, IL-6 et IL-8 avec des paramètres cliniques. Nos résultats soulignent le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique de récurrence biochimique et de métastases osseuses. Nous n’avons trouvé aucune association entre IL-6/IL-8 et les paramètres cliniques inclus dans l’étude. Le second objectif de ce projet fut d’évaluer la coexpression de ces trois molécules dans l’épithélium du CP. Nos résultats confirment les observations in vitro en mettant en évidence une forte association entre l’expression d’IKKε, IL-6 et IL-8. Le troisième objectif fut d’évaluer la relation entre les niveaux sériques et tissulaires d’IL-6 et d’IL-8. Aucune relation significative n’a été établie, suggérant que les cytokines sériques ne sont pas uniquement d’origine prostatique.

En conclusion, mon projet de maîtrise aura permis de préciser le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique et de valider pour la première fois dans des tissus humains sa co-expression avec les cytokines IL-6 et IL-8, dont le rôle dans la pathogénèse de la maladie est bien établi. Une étude plus exhaustive des voies de signalisation d’IKKε reste d’intérêt pour élucider notamment les mécanismes par lesquels IKKε stimule la production de cytokines et par quels moyens cette protéine pourrait être impliquée dans le développement d’un état résistant à la castration.

Prostate cancer (PC) is the most frequently diagnosed cancer in North America and is ranked third in terms of mortality. After first line treatments, 20-30% of patients with localized disease will develop biochemical recurrence. Androgen-deprivation therapy is often used as a second line treatment, but some patients unfortunately progress to the castrate-resistant state, for which no curative treatment exists, and which is associated with high morbidity (bone metastasis) and a mean survival of less than two years. PC has a heterogeneous evolution among patients and to date no prognostic markers exist to identify those with a higher risk of biochemical recurrence, bone metastasis or castrate-resistant disease.

Many studies have shown that the inflammatory cytokines IL-6 and IL-8 are implicated in PC progression and the development of castration-resistance. In addition, high serum levels of these markers are associated with a worse outcome. Previous work has shown that the kinase IKKε is associated with higher levels of IL-6 and IL-8 in vitro, and that its expression is higher in tissue samples of more advanced disease.

The first objective was to assess the association between IKKε, IL-6 and IL-8 tissular expression levels and clinical parameters. Our results suggest that IKKε has prognostic properties in terms of biochemical recurrence and the development of bone metastasis. No association between IL-6/IL-8 and the clinical parameters was identified. The second objective was to evaluate the coexpression of these molecules within the PC epithelium. Our results confirm previous in vitro observations showing a strong correlation between IKKε, IL-6 and IL-8 expression levels. The third objective was to compare within the same patients the expression levels of IL-6 and IL-8 in the serum and PC tissue samples. No relation was identified suggesting that serum levels of these cytokines are not only of prostatic origin.

In conclusion, the research project presented highlights the potential of IKKε as a prognostic biomarker in tissue samples and validated for the first time its correlation with IL-6 and IL-8, both well-established cytokines implicated in the pathogenesis of PC. Further studies can further investigate the IKKε signaling pathways implicated in the stimulation of IL-6 and IL-8 production and by which mechanisms IKKε could contribute to the transition into castration-resistance.