Role of E3-ligase parkin in mitochondrial quality control in a cardiotoxicity model to anthracyclines

Abstract

Dues à leur importance croissante dans la dégénérescence musculaire, les mitochondries sont de plus en plus étudiées en relation à diverses myopathies. Leurs mécanismes de contrôle de qualité sont reconnus pour leur rôle important dans la santé mitochondrial. Dans cette étude, nous tentons de déterminer si le déficit de mitophagie chez les souris déficiente du gène Parkin causera une exacerbation des dysfonctions mitochondriales normalement induite par la doxorubicine. Nous avons analysé l’impact de l’ablation de Parkin en réponse à un traitement à la doxorubicine au niveau du fonctionnement cardiaque, des fonctions mitochondriales et de l’enzymologie mitochondriale. Nos résultats démontrent qu’à l’état basal, l’absence de Parkin n’induit pas de pathologie cardiaque mais est associé à des dysfonctions mitochondriales multiples. La doxorubicine induit des dysfonctions respiratoires, du stress oxydant mitochondrial et une susceptibilité à l’ouverture du pore de transition de perméabilité (PTP). Finalement, contrairement à notre hypothèse, l’absence de Parkin n’accentue pas les dysfonctions mitochondriales induites par la doxorubicine et semble même exercer un effet protecteur.

Mitochondria are becoming the focus of many studies because of their increasingly important role in cellular damage and related myopathies. Their endogenous quality control mechanisms are recognized for their crucial role in mitochondrial health. In our study, we attempted to determine if the deficit of mitophagy in Parkin deficient mice would cause an exacerbation of mitochondrial dysfunctions usually induced by doxorubicin. We have analyzed the impact of the ablation of Parkin in response to treatment with doxorubicin at the level of cardiac functions, mitochondrial functions as well as mitochondrial enzymology. Our results demonstrated that at baseline, the absence of Parkin didn’t induce cardiac pathologies but was associated with many mitochondrial dysfunctions. Doxorubicin induced respiratory dysfunctions, mitochondrial oxidative stress as well as greater susceptibility to permeability transition pore (PTP) opening. Finally, contrary to our hypothesis, the absence of Parkin, didn’t exacerbate mitochondrial dysfunctions induced by doxorubicin and seemed to have a protective effect.