Activation de la voie oncogénique mTOR par les formes mutées de l'isocitrate déshydrogénase 1/2 retrouvées chez les gliomes

Abstract

Une des caractéristiques principales des cellules cancéreuses est la reprogrammation de leur métabolisme énergétique. Des mutations d’enzymes impliquées dans différentes voies métaboliques sont récurrentes chez plusieurs tumeurs, contribuant ainsi à la dérégulation de ces cellules et à l’oncogénèse. C’est le cas de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) et 2 (IDH2), responsables de la conversion de l’isocitrate en α-kétoglutarate dans le cycle de l’acide citrique. Ces enzymes sont fréquemment mutées chez les gliomes, acquérant ainsi la capacité de convertir l’α-kétoglutarate en 2-hydroxyglutarate (2HG), un oncométabolite inhibant les oxygénases α-kétoglutarate dépendantes parmi lesquelles figure notamment KDM4A, une déméthylase de lysines. À la recherche de nouvelles voies oncogéniques potentiellement régulées par les formes mutées de IDH1/2, nous avons initialement observé que les mutations de ces deux enzymes et de PTEN, un régulateur négatif de la voie mTOR, étaient mutuellement exclusives chez les gliomes. Ceci suggère que les mutations de IDH1/2 reproduiraient certains effets engendrés par les mutations de PTEN, créant ainsi un environnement oncogénique similaire. Nous avons observé que les formes mutées de IDH1/2 stimulent l’activation de mTOR grâce à la production et l’accumulation de 2HG. Cette activation repose en partie sur l’inhibition de KDM4A par cet oncométabolite. KDM4A est impliqué dans la stabilisation de DEPTOR, un inhibiteur de mTOR. Ainsi, l’inhibition de KDM4A par le 2HG entraîne la déstabilisation de DEPTOR et, par conséquent, l’activation de mTOR. Nos travaux ont donc permis l’identification d’un nouveau mécanisme oncogénique régulé par les formes mutées de IDH1/2 retrouvées chez les gliomes, soit l’activation de mTOR.

One hallmark of cancer cells is the reprogramming of their energy metabolism. Tumors often have mutations in the enzymes regulating the different metabolic pathways, which contribute to dysregulation of the cells and oncogenesis. Among these enzymes is the isocitrate deshydrogenase 1 (IDH1) and 2 (IDH2), converting isocitrate to α-ketoglutarate in the citric acid cycle. They are frequently mutated in gliomas, which alters their function. In fact, once mutated, IDH1/2 acquire the capacity to convert α-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate (2HG), an oncometabolite inhibiting α-ketoglutarate dependant enzyme such as KDM4A, a lysine demethylase. Looking towards new oncogenic pathways potentially regulated by mutations of IDH1/2, we first observed that these mutations and mutations in PTEN, which is a negative regulator of the mTOR signaling pathway, are mutually exclusive in gliomas. This suggests that mutations of these enzymes could mimic some effects of PTEN mutations and thus create a similar oncogenic environment. We found that IDH1/2 mutations could activate the mTOR pathway through 2HG production and accumulation. This activation relies in part on KDM4A inhibition by the oncometabolite. KDM4A is involved in stabilizing DEPTOR, an mTOR inhibitor. Thus, KDM4A inhibition by 2HG leads to DEPTOR destabilisation, resulting in mTOR activation. Overall, this work defines mTOR activation as a new mechanism regulated by IDH1/2 mutations in gliomas.