Étude de l’évolution du tropisme et de la pression sélective exercée sur le gène de l’enveloppe du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 au cours de la grossesse et à l’échelle de la population

Abstract

Introduction. Le VIH-1 évolue en fonction de la réponse immunitaire spécifique de l’hôte. La pression sélective exercée par la réponse immunitaire VIH-spécifique de l’hôte entraine l’évolution des gènes viraux et à terme détermine l’évolution de la maladie. Cette évolution du virus à l’échelle d’un individu façonne également l’évolution du virus à l’échelle de la population et détermine le devenir de l’épidémie. Le VIH utilise les corécepteurs d’entrée CCR5 (virus R5) et CXCR4 (virus X4) afin d’infecter la cellule cible, et l’évolution du tropisme du virus de R5 vers X4, appelé switch du tropisme, est associé à la progression de la maladie. Les virus R5 sont rencontrés en début d’infection tandis que les virus X4 apparaissent en fin de maladie chez un certain de nombre de patients et sont considérés comme plus virulents. La pression sélective immunitaire exercée sur le gène de l’enveloppe (env) peut donc entrainer l’évolution du tropisme du VIH. La grossesse est un état immunitaire particulier considéré comme étant principalement caractérisé par un biais Th2 nécessaire à l’établissement de la tolérance materno-fétale. Le switch de tropisme de R5 vers X4 en grossesse n’a jamais été documenté, de même que l’évolution des déterminants du tropisme à l’échelle de la population. Hypothèses. Les changements immunitaires associés à l’initiation et la progression de la grossesse engendrent des changements dans la pression immunitaire exercée sur l’enveloppe et peuvent favoriser le switch du tropisme. L’évolution du tropisme du VIH-1 peut être observé à l’échelle de la population au même titre que l’évolution de l’enveloppe virale. Objectifs. Analyser l’évolution du tropisme et décrire la pression sélective sur l’enveloppe des femmes enceintes infectées par le VIH-1. Analyser l’évolution des déterminants du tropisme à l’échelle de la population. Méthodes. Nous avons dans un premier temps analysé l’évolution des déterminants du tropisme et déterminé le génotype et phénotype du VIH-1 chez 19 femmes enceintes issues de la cohorte du centre maternel et infantile sur le SIDA de l’hôpital Sainte-Justine (CMIS). Nous avons ensuite caractérisé et comparé la pression sélective exercée sur env, par une méthode bayésienne, chez 31 femmes enceinte et 29 femmes non-enceintes. Enfin, nous avons analysé et comparé des déterminants du tropisme entre des séquences d’enveloppe contemporaines et anciennes, issues des bases de données du NCBI. Résultats. Nos résultats montrent la présence de virus X4 chez la moitié de notre cohorte, et un switch de tropisme de R5 vers X4 chez 5/19 sujets. Les séquences des femmes enceintes présentaient des taux de substitutions plus élevées que celles des femmes non-enceintes. La pression sélective dans la région C2 était plus faible chez les femmes enceintes que chez les femmes non-enceintes, et différait dans 4 positions entre ces 2 groupes. Cette sélection diminuait au cours de la grossesse chez les patientes traitées. Enfin, une accumulation de mutations X4 a été observée dans les séquences R5 contemporaines par rapport aux séquences R5 anciennes. Conclusion. Les changements immunitaires associés à la grossesse semblent induire des modifications subtiles dans la pression sélective exercée sur env, suffisant à influencer l’évolution du tropisme de R5 vers X4. Un switch du tropisme à l’échelle de la population impliquerait une épidémie évoluant vers une plus grande virulence du virus. Nos résultats sont d’importance en ce qui concerne la prophylaxie antirétrovirale pour la santé de la mère et la prévention de la transmission mère-enfant du VIH-1. Ils sont aussi importants concernant l’avenir de la thérapie antirétrovirale dans le contexte d’une épidémie évoluant vers une plus grande virulence

Introduction. HIV-1 evolves as a function of the immune specific response of the host. The selective pressure exerted by HIV-specific immune responses lead to the evolution of the viral genes and ultimately determine the evolution of the disease. HIV evolution at the individual level also shapes the evolution of the virus the population level and determines the future of the epidemic. HIV enters the target cell via CCR5 (R5 viruses) or CXCR4 (X4 viruses) coreceptors, and switch of tropism from R5 to X4, is associated with progression disease. Indeed, R5 virus characterize earlier stages of infection while X4 emerge at later disease stages in some patients and are considered more virulent. The immune pressures exerted on the envelope gene (env) can therefore cause HIV coreceptor switch. Pregnancy is considered a particular immune state mainly characterized by a Th2 bias necessary for the establishment of materno-fetal tolerance. Tropism switch from R5 to X4 during pregnancy has never been documented, and changes in the determinants of tropism during the HIV epidemic at the population level have never been reported. Hypotheses. Immune changes associated with initiation and progression of pregnancy generate changes in the immune pressure exerted on env and may influence coreceptor tropism switch. The evolution HIV-1 coreceptor tropism can be observed at the population level as well as the evolution of the viral envelope. Objectives. Analyze the evolution of tropism and describe the selective pressure on the envelope of pregnant women infected with HIV-1. Analyze the evolution of the determinants of tropism in at the population level. Methods. We first analyzed the evolution of determinants of tropism and determined the genotype and phenotype of HIV-1 in 19 pregnant women from centre maternel et infantile sur le SIDA de l’hôpital Sainte-Justine (CMIS). We then characterized and compared the selective pressure on env, using a Bayesian method, in 31 pregnant and 29 non-pregnant women. Finally, we analyzed and compared the determinants of tropism between contemporary and early envelope sequences retrieved from the NCBI databases. Results. Our results show the presence of X4 virus in half of our cohort, and R5 to X4 tropism switch in 5/19 subjects. Higher substitution rates were found in sequences from pregnant women as compared to sequences from non-pregnant subjects. Selective pressure in the C2 region was lower in pregnant than in non-pregnant women, and differed in 4 positions between these 2 groups. This selection decreased during pregnancy in patients who received antiretroviral therapy. Finally, accumulation of X4 mutations was observed in contemporary R5 sequences compared to early R5 sequences. Conclusion. Immune changes that are associated with pregnancy appear to induce subtle changes in selective pressures in env, changes that may influence the evolution of tropism towards X4. Switch of tropism at the population level would imply an evolving epidemic towards greater virulence. Our results are of importance regarding antiretroviral prophylaxis for the health of the mother and for the prevention of mother-to-child transmission of HIV-1. These results are also important for the future of antiretroviral therapy in the context of evolving epidemic