Identification et regroupement de QTL influençant la pression artérielle en modules épistatiques et analyse de deux gènes candidats chez la souche Dahl Salt-Sensitive

Abstract

L’hypertension essentielle étant un facteur majeur de morbidité, la compréhension de son l’étiologie est prépondérante. Ainsi, la découverte de nouvelles composantes ou mécanismes de régulation de la PA par l’identification de QTL et l’étude de leurs interactions s’avère une approche prometteuse. L’utilisation de souches congéniques de rats pour l’étude de l’hypertension est une stratégie payante puisqu’elle permet de masquer les effets de l’environnement, tout en gardant le caractère polygénique de la PA. Longtemps conçu comme un trait issu de l’accumulation des effets minimes des QTL, la PA est régulée par une architecture basée sur l’existence d’interactions épistatiques. L’analyse par paires de QTL individuels a permis d’établir une modularité dans l’organisation des QTL chez le rat Dahl Salt-sensitive en fonction de la présence ou de l’absence d’une interaction épistatique entre eux. Ainsi, deux modules épistatiques ont été établis; EM1 et EM2 où tous les QTL appartenant à EM1 sont épistatiques entre eux et agissent de façon additive avec les membres de EM2. Des hiérarchies dans la régulation peuvent alors être révélées si les QTL d’un même EM ont des effets opposés. L’identification de la nature moléculaire des candidats C18QTL4/Hdhd2 et C18QTL3/Tcof1, membres du EM1, et de l’interaction épistatique entre ces deux QTL, a permis, en plus, d’élucider une régulation séquentielle au sein du module. Hdhd2 pourrait agir en amont de Tcof1 et réguler ce dernier par une modification post-traductionnelle. Cette interaction est la première évidence expérimentale de la prédiction des relations entre QTL, phénomène établi par leur modularisation. Le dévoilement du fonctionnement de l’architecture génétique à la base du contrôle de la PA et la découverte des gènes responsables des QTL permettrait d’élargir les cibles thérapeutiques et donc de développer des traitements antihypertenseurs plus efficaces.

Essential hypertension is a major risk factor for cardiovascular diseases. Understanding the etiology of this pathology is of the outmost importance. Thus, unraveling novel genetic components and mechanisms regulating blood pressure (BP) via QTL identification and QTL-QTL interaction analysis is a promising strategy. Congenic strains establishment is a common and fruitful means for achieving such goal. A quantitative trait, such as BP, has long been thought to result from the accumulation of infinitesimal effects exerted by multiple QTL. Nevertheless, BP is controlled by an epistasis-based architecture. Pair-wise comparisons of individual QTL based on the existence or lack-of epistatic interaction between them allowed us to establish a modularized organization of BP QTL in the Dahl Salt-sensitive model. Hence, two epistatic modules, namely EM1 and EM2 were constituted. In this fashion, any member of the EM1 is epistatic to all the other members of the same module and is additive to those of EM2. Regulatory hierarchies among BP with paradoxical effects can be revealed within each EM. The molecular identification of EM1 members, C18QTL4/Hdhd2 and C18QTL3/Tcof1, as well as the revelation of the molecular basis for their epistatic interaction enabled us to suggest a sequential regulation within this EM. Hdhd2 could act upstream of Tcof1 and regulate it by post-transcriptional modification. This interaction is the first experimental evidence derived from the predictive model of QTL modularization. The elucidation of the molecular mechanisms underlying the genetic architecture of BP, as well as the identification of the causal genes for QTL will lay the grounds for expanding therapeutic targets and for developing more efficient antihypertensive treatments.