Impact de l'hypotension chez le rat avec encéphalopathie hépatique due à la maladie de foie chronique : implication pour les complications neurologiques suivant la transplantation hépatique

Abstract

L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication neuropsychiatrique de la maladie de foie telle que la cirrhose, caractérisée par des dysfonctions cognitives et motrices. Le seul traitement curatif est la transplantation hépatique (TH). Historiquement, l’EH est considérée comme un désordre métabolique réversible et il est attendu qu’il soit résolu suivant la TH. Cependant, il a été démontré que des complications neurologiques persistent chez 47% des patients transplantés. La TH est une opération chirurgicale complexe accompagnée de stress péri-opératoire telle que la perte sanguine et l’hypotension. L’hypothèse de ce projet d’étude est que l’EH minimale (EHm) rend le cerveau plus susceptible à une perte neuronale suite à une insulte hypotensive. Nous avons donc caractérisé un modèle d’hypotension chez des rats cirrhotiques avec ligation de la voie biliaire (BDL) dans lequel une hypovolémie de l’artère fémorale a été faite. Avec ce modèle, nous avons étudié l’impact de différentes pressions sanguines de 120 minutes sur le compte neuronal. Nos résultats démontrent que les BDL hypotendus à une pression artérielle moyenne de 60 mmHg et 30 mmHg ont une diminution du compte neuronal et que les neurones mourraient par apoptose (observée par la présence de caspase-3 clivée). Nous avons également déterminé que le flot sanguin cérébral était altéré chez les rats cirrhotiques BDL. Le second objectif était d’évaluer si le traitement de l’EHm par l’ornithine phénylacétate (OP) permettait d’éviter la perte neuronale chez les BDL hypotendus. Nos résultats ont démontrés que l’OP permettait de partiellement rétablir les fonctions cognitives chez les rats BDL. De plus, les rats BDL traités avec l’OP peuvent éviter la mort neuronale. Cependant, le processus apoptotique est toujours enclenché. Ce résultat suggère la possibilité de mort cellulaire retardée par l’OP. Ces résultats suggèrent que les patients cirrhotiques avec EHm sont plus susceptibles à une mort neuronale induite par hypotension. La combinaison de l’EHm et l’hypotension permet d’expliquer les complications neurologiques rencontrées chez certains patients. Le diagnostic et le traitement de ce syndrome doit donc être fait chez les patients cirrhotiques pour éviter ces complications post-TH.

Hepatic encephalopathy (HE) is a major neuropsychiatric complication caused by chronic liver disease such as cirrhosis and is characterized by cognitive and motor dysfunction. The only curative treatment to date remains liver transplantation (LT). Historically, HE has always been considered to be a reversible metabolic disorder and has therefore been expected to completely resolve following LT. However, persisting neurological complications remain a common problem affecting as many as 47% of LT recipients. LT is a major surgical procedure accompanied by intraoperative stress and confounding factors, including blood loss and hypotension. We hypothesize, in the setting of minimal HE (MHE), the compromised brain becomes susceptible to hypotensive insults, resulting in cell injury and death. To investigate this hypothesis, six-week bile-duct ligated (BDL) rats with MHE and respective controls (SHAM) were used. Blood is withdrawn from the femoral artery (inducing hypovolemia) until a mean arterial pressure of 30, 60 and 90 mmHg (hypotension) and maintained for 120 minutes. Our results demonstrated that BDL with following hypotension of 30 and 60 mmHg have a lower neuronal cell count compared to SHAM-operated animals. Furthermore, we provide evidence neuronal cell death is occurring due to apoptosis (observed by presence of cleaved caspase-3). In addition, cerebral blood flow is reduced in BDL rats compared to SHAM-operated controls. Second objective was to assess the therapeutic potential of the ammonia-lowering agent ornithine phenylacetate (OP) in preventing hypotension-induced neuronal loss in BDL rats. OP-treated BDL rats, in addition to lowering blood ammonia, also ameliorated cognitive function. However, cleaved caspase-3 levels were still elevated in the brains of OP-treated BDL rats therefore suggesting OP delays the onset of neuronal death in BDL rats. Overall, these findings strongly suggest that cirrhotic patients with MHE are more susceptible to hypotension-induced neuronal cell loss. Moreover, these results suggest a patient with HE (even MHE), with a “frail brain”, will fare worse during LT transplantation and consequently result in poor neurological outcome. Combination of MHE and hypotension may account for the persisting neurological complications observed in a number of cirrhotic patients following LT. Therefore, MHE, i) should not be ignored and therefore diagnosed and ii) merits to be treated in order to reduce the risk of neurological complications occurring post-LT