Utilisation et développement de techniques pharmacocinétiques avancées afin d’améliorer le développement de molécules pharmaceutiques

Abstract

Malgré le progrès technologique et nos connaissances pharmaceutiques et médicales croissantes, le développement du médicament demeure un processus difficile, dispendieux, long et très risqué. Ce processus mérite d'être amélioré pour faciliter le développement de nouveaux traitements. À cette fin, cette thèse vise à démontrer l’utilité de principes avancés et d’outils élaborés en pharmacocinétique (PK), actuels et nouveaux. Ces outils serviront à répondre efficacement à des questions importantes lors du développement d’un médicament, sauvant ainsi du temps et des coûts. Le premier volet de la thèse porte sur l’utilisation de la modélisation et des simulations et la création d’un nouveau modèle afin d’établir la bioéquivalence entre deux formulations de complexe de gluconate ferrique de sodium en solution de sucrose pour injection. Comparé aux méthodes courantes, cette nouvelle approche proposée se libère de plusieurs présuppositions, et requiert moins de données. Cette technique bénéficie d’une robustesse scientifique tout en étant associée à des économies de temps et de coûts. Donc, même si développé pour produits génériques, elle pourra également s’avérer utile dans le développement de molécules innovatrices et « biosimilaires ». Le deuxième volet décrit l’emploi de la modélisation pour mieux comprendre et quantifier les facteurs influençant la PK et la pharmacodynamie (PD) d’une nouvelle protéine thérapeutique, la pegloticase. L’analyse a démontré qu’aucun ajustement posologique n’était nécessaire et ces résultats sont inclus dans la monographie officielle du produit. Grâce à la modélisation, on pouvait répondre à des questions importantes concernant le dosage d’un médicament sans passer par des nouvelles études ni d'évaluations supplémentaires sur les patients. Donc, l’utilisation de cet outil a permis de réduire les dépenses sans prolonger le processus de développement. Le modèle développé dans le cadre de cette analyse pourrait servir à mieux comprendre d’autres protéines thérapeutiques, incluant leurs propriétés immunogènes. Le dernier volet démontre l’utilité de la modélisation et des simulations dans le choix des régimes posologiques d’un antibiotique (TP-434) pour une étude de Phase 2. Des données provenant d’études de Phase 1 ont été modélisées au fur et à mesure qu’elles devenaient disponibles, afin de construire un modèle décrivant le profil pharmacocinétique du TP-434. Ce processus de modélisation exemplifiait les cycles exploratoires et confirmatoires décrits par Sheiner. Ainsi, en se basant sur des relations PK/PD d’un antibiotique de classe identique, des simulations ont été effectuées avec le modèle PK final, afin de proposer de nouveaux régimes posologiques susceptibles d’être efficace chez les patients avant même d'effectuer des études. Cette démarche rationnelle a mené à l’utilisation de régimes posologiques avec une possibilité accrue d’efficacité, sans le dosage inutile des patients. Ainsi, on s’est dispensé d’études ou de cohortes supplémentaires coûteuses qui auraient prolongé le processus de développement. Enfin, cette analyse est la première à démontrer l’application de ces techniques dans le choix des doses d’antibiotique pour une étude de Phase 2. En conclusion, cette recherche démontre que des outils de PK avancés comme la modélisation et les simulations ainsi que le développement de nouveaux modèles peuvent répondre efficacement et souvent de manière plus robuste à des questions essentielles lors du processus de développement du médicament, tout en réduisant les coûts et en épargnant du temps.

Despite the scientific and technological breakthroughs that have graced the last century, the path to bringing a drug to the market is fraught with risk and remains an expensive and time-consuming process. Significant improvements to this process are needed if patients are to continue to benefit from new therapies. The objective of this thesis is to demonstrate the use of modeling and simulations in this regard. It will show how advanced pharmacokinetic (PK) techniques can be used to answer critical questions that arise during the drug development process, and that their use can lead to cost and time savings. The first part of this thesis shows how modeling and simulations, including the development of an innovative model, can be used for the relative bioequivalence assessment of a new sodium ferric gluconate complex intravenous formulation. Compared to traditional methods, this approach did not make inaccurate assumptions about drug characteristics, nor did it necessitate the enrollment of hundreds of subjects. Thus, this scientifically robust approach was associated with significant financial savings and economy of time. Although this research was conducted within the generic drug development, it could also be applied to innovator or biosimilar drug development. The second section illustrates the use of modeling and simulations in the development of an innovative biological therapeutic agent, pegloticase. This approach allowed us to answer important questions pertaining to the factors influencing pegloticase’s PK and pharmacodynamics (PD), confirming that no special dosing adjustments were required, thus contributing to the official product labeling. These questions were answered without conducting additional trials or performing supplementary assessments on patients, which resulted in significant cost and time savings. In the future, such PK/PD models could be used to better understand other biological agents, including their immunogenicity profiles which remain a concern for clinicians. The third part of this thesis focuses on the use of modeling and simulations to select optimal dosing regimens for the Phase 2 study of the novel antibiotic TP-434. A PK model for TP-434 was developed with Phase 1 data. This model was continuously updated and confirmed as new Phase 1 data became available, similar to the approach advocated by Sheiner’s learn and confirm paradigm. Based on simulations performed with this model, and knowledge of PK/PD relationships for another compound, Phase 2 dosing regimens were recommended that were likely to show efficacy in the patient population. This rational approach to dose selection ensured that patients were not needlessly exposed to the drug, and that efficacy would likely be demonstrated in Phase 2. Consequently, it was unnecessary to dose additional cohorts or conduct additional trials, which would have lengthened the process and been expensive. Moreover, this was the first published account of Phase 2 dose regimen selection based solely on simulated Phase 1 data for an antimicrobial drug. In summary, the research presented in this thesis illustrates how advanced pharmacokinetic techniques like modeling and simulations, including the creation of innovative models, can efficiently answer key drug development questions, leading to significant cost and time savings.