Genetic determinants of clinical heterogeneity in sickle cell disease

Abstract

L’anémie falciforme est une maladie monogénique causée par une mutation dans le locus de la β-globine. Malgré le fait que l’anémie falciforme soit une maladie monogénique, cette maladie présente une grande hétérogénéité clinique. On présume que des facteurs environnementaux et génétiques contribuent à cette hétérogénéité. Il a été observé qu’un haut taux d’hémoglobine fœtale (HbF) diminuait la sévérité et la mortalité des patients atteints de l’anémie falciforme. Le but de mon projet était d’identifier des variations génétiques modifiant la sévérité clinique de l’anémie falciforme. Dans un premier temps, nous avons effectué la cartographie-fine de trois régions précédemment associées avec le taux d’hémoglobine fœtale. Nous avons ensuite effectué des études d’association pan-génomiques avec deux complications cliniques de l’anémie falciforme ainsi qu’avec le taux d’hémoglobine fœtale. Hormis les régions déjà identifiées comme étant associées au taux d’hémoglobine fœtale, aucun locus n’a atteint le niveau significatif de la puce de génotypage. Pour identifier des groupes de gènes modérément associés au taux d’hémoglobine fœtale qui seraient impliqués dans de mêmes voies biologiques, nous avons effectué une étude des processus biologiques. Finalement, nous avons effectué l’analyse de 19 exomes de patients Jamaïcains ayant des complications cliniques mineures de l’anémie falciforme. Compte tenu de la taille des cohortes de réplication disponibles, nous n’avons pas les moyens de valider statistiquement les variations identifiées par notre étude. Cependant, nos résultats fournissent de bons gènes candidats pour des études fonctionnelles et pour les réplications futures. Nos résultats suggèrent aussi que le β-hydroxybutyrate en concentration endogène pourraient influencer le taux d’hémoglobine fœtale. De plus, nous montrons que la cartographie-fine des régions associées par des études pan-génomiques peut identifier des signaux d’association additionnels et augmenter la variation héritable expliquée par cette région.

Sickle cell disease is a monogenic disease caused by a mutation in the β-globin locus. Although it is a monogenic disease, it shows a high clinical heterogeneity. Environmental and genetic factors are thought to play a role in this heterogeneity. It has been observed that a high fetal hemoglobin (HbF) levels correlates with a diminution of the severity and mortality of patients with sickle cell disease. The goal of my project was to identify genetic modifiers of the clinical severity of sickle cell disease. First, I performed the fine-mapping of three regions previously associated with HbF levels. Second, I performed genome-wide association studies with two clinical complications of sickle cell disease as well as with HbF levels. Since no new loci reached array-wide significance for HbF levels, I performed a pathway analysis to identify additional HbF loci of smaller effect size that might implicate shared biological processes. Finally, I performed the analysis of 19 whole exomes from Jamaican sickle cell disease patients with very mild complications. In conclusion, given the sample size of the replication cohorts available, we do not currently have the means to statistically validate the association signals. However, these results provide good candidate genes for functional studies and for future replication. Our results also suggest that β-hydroxybutyrate in endogenous levels could influence HbF levels. Furthermore, we show that fine-mapping the loci associated in genome-wide association studies can identify additional signals and increase the explained heritable variation.