Étude de l’impact de la grossesse sur l’hépatite auto-immune dans un modèle expérimental murin

Abstract

L’hépatite auto-immune (HAI) est une maladie chronique caractérisée par une destruction progressive du parenchyme hépatique par le système immunitaire. La majorité des patients atteints d’HAI sont des femmes (75% à 90% des cas). L’amélioration des traitements au cours des dernières années a permis à un grand nombre de ces femmes de devenir enceintes. Pendant la grossesse, une rémission spontanée de la maladie a pu être observée chez les femmes atteintes d’HAI. Cette rémission est temporaire et elle est généralement suivie d’une rechute suite à l’accouchement (post-partum). Les causes exactes de cette rémission associée à la grossesse et de la rechute post-partum ne sont pas connues à ce jour. Nous avons donc tenté de reproduire ces phénomènes dans un modèle murin d’HAI développé dans notre laboratoire, afin de déterminer les mécanismes possiblement impliqués. Notre modèle d’HAI consiste en une xéno-immunisation de souris C57BL/6 avec les auto-antigènes impliqués dans l’HAI de type 2 chez l’humain. Nous avons ainsi accouplées des souris préalablement xéno-immunisées, puis nous les avons sacrifiées au début de la 3e semaine de gestation ou 2 à 3 semaines post-partum, afin d’évaluer les dommages hépatiques et afin d’étudier la réponse immunitaire. Comme chez les femmes atteintes d’HAI, les souris présentent une rémission de la maladie pendant la grossesse. Nous en sommes venus à cette conclusion par l’observation d’une diminution de l’inflammation hépatique, des niveaux de transaminases sériques et des titres d’auto-anticorps circulants. À l’inverse des humains, les souris xéno-immunisées ne présentent pas de rechute post-partum. Une analyse des cellules régulatrices (cellules T régulatrices et cellules B productrices d'IL-10) suggère une implication des Tregs hépatiques dans la rémission, car ceux-ci sont augmentés pendant la gestation. Ces Tregs hépatiques sont majoritairement d’origine thymique et ne semblent pas particulièrement attirés au foie en réponse à l’inflammation. La polarisation TH2 est un phénomène connu pendant la grossesse, par contre elle ne semble pas influencer la réponse auto-immune dans nos souris. Une meilleure compréhension des mécanismes d’immunosuppression observés lors de la grossesse pourrait mener au développement d’une thérapie mieux ciblée.

Autoimmune hepatitis (AIH) is a disease of unknown aetiology, characterized by a progressive destruction of the hepatic parenchyma by the immune system. Women are predominantly affected by AIH, with a prevalence of 75% in type 1 AIH and 90% in type 2. Improvement of treatments to control liver inflammation has contributed to increase the number of pregnant patients. During pregnancy, a spontaneous, but temporary, remission of the disease has been observed in women with AIH, often followed by post-partum relapse. Currently, this phenomenon is not fully understood. Thus, we aim to study the mechanisms responsible for the pregnancy-related remission and post-partum relapses in a murine model of AIH developed in our laboratory. Xenoimmunization of C57BL/6 mice with the antigens recognized by autoreactive cells of type 2 AIH patients results in a loss of tolerance, with clinical and biochemical features of AIH similar to those observed in patients. For this study, xenoimmunized mice were mated and sacrificed at the beginning of the 3rd week of gestation or 2-3 weeks post-partum, and liver disease was evaluated at that time as well as the immune response. As it occurs in women with AIH, pregnancy induces a remission of the disease in our murin model. Pregnant mice show a decrease of liver inflammation, ALT levels and circulating autoantibodies. The mice did not show any sign of relapse during the post-partum period. Our analysis of cellular populations with regulatory properties (regulatory T cells and IL-10 secreting B cells) revealed an increase of hepatic Tregs during pregnancy, which suggests an implication of those cells in the remission. Those Tregs infiltrating the liver are mainly originated from the thymus and do not seem to be recruited to the liver in response to inflammation. Although a switch towards a TH2 response is known to occur during pregnancy, this phenomenon does not seem to be implicated in the remission of AIH in our murine model. A better understanding of the natural immunosuppression occurring during pregnancy could bring important knowledge to design new and improved therapy for AIH.