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dc.contributor.advisorSchirrmacher, Ralf
dc.contributor.authorBernard-Gauthier, Vadim
dc.date.accessioned2014-06-03T14:35:13Z
dc.date.availableMONTHS_WITHHELD:12fr
dc.date.available2014-06-03T14:35:13Z
dc.date.issued2014-03-03
dc.date.submitted2013-08
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/10664
dc.subjectImagerie de tomographie par émission de positonsfr
dc.subjectRadioligand pour le système nerveux centralfr
dc.subjectRadiochimie du fluor-18fr
dc.subjectRadiochimie du carbone-11fr
dc.subjectRécepteur tyrosine kinase neurotrophique type 2fr
dc.subjectFacteur neurotrophique dérivé du cerveaufr
dc.subjectFlavonoïdefr
dc.subject7,8-Dihydroxyflavonefr
dc.subject18F-Substitution nucléophile aromatiquefr
dc.subject11C-Méthylationfr
dc.subjectPositron emission tomography imagingfr
dc.subjectCentral nervous system radioligandfr
dc.subject18F-Radiochemistryfr
dc.subject11C-Radiochemistryfr
dc.subjectTropomyosin-related kinase B receptorfr
dc.subjectBrain-derived neurotrophic factorfr
dc.subjectFlavonoidfr
dc.subject7,8-Dihydroxyflavonefr
dc.subjectNucleophilic aromatic 18F-substitutionfr
dc.subject11C-Methylationfr
dc.subject.otherChemistry - Nuclear / Chimie nucléaire (UMI : 0738)fr
dc.titleDéveloppement et radiosynthèse de ligands du récepteur tyrosine kinase neurotrophique type 2 (TrkB) marqués aux carbone-11 et fluor-18 pour l’imagerie cérébrale par tomographie d’émission de positonsfr
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplineChimiefr
etd.degree.grantorUniversité de Montréalfr
etd.degree.levelMaîtrise / Master'sfr
etd.degree.nameM. Sc.fr
dcterms.abstractCe mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés.fr
dcterms.abstractThis thesis describes my contribution leading to the development of the first-generation positron emission tomography (PET) radioligands labeled with fluorine-18 (t1/2 = 110 min) or carbon-11 (t1/2 = 20.4 min) for the in vivo brain imaging of tropomyosin-related kinase B (TrkB). This research follows from the recent discovery of non-peptidic, high-affinity TrkB ligands derived from 7,8-dihydroxyflavone. The synthesis of non-radioactive 7,8-dihydroxyflavone derivatives and radiolabeling precursors amenable to fluorine-18 and carbon-11 incorporation was performed. Two synthesized compounds have been brought forward as precursors for radiolabeling with either fluorine-18 or carbon-11. Radiosynthesis involved either a novel nucleophilic aromatic subsitution with [18F]fluoride, or N-methylation with [11C]methyl iodide or [11C] methyl triflate. The resulting radiotracers were assessed in vitro by autoradiography and in vivo by PET scans of rats. The physicochemical properties and serum stability of these tracers were also evaluated. X-ray crystal structures of a series of synthetic flavone analogues were used as basis for structure-activity relationship (SAR) analysis. In combination with the above in vivo PET evaluation of these compounds, certain pharmacophores were shown essential for ligand binding affinity. In addition, some structural fragments were associated with in vivo ligand metabolism. The development and radiosynthesis of a third TrkB radiotracer, along with its in vivo PET evaluation and structural analysis, is also described here. In all, better understanding of these tracers have led to the design of potential second-generation TrkB ligands with more optimal properties as PET radiotracers.fr
dcterms.languagefrafr


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