SOMMAIRE
Liste des tableaux
Liste des figures
LISTE DES ABRÉVIATIONS
Préambule
CHAPITRE I : REVUE DE LA LITTÉRATURE
1. Lipides et maladies coronariennes
1.1 Les maladies coronariennes
1.1.1 Ischémie du myocarde
1.1.2 Infarctus du myocarde
1.1.3 Athérosclérose
1.1.3.1 Athérogenèse (Ip et al, 1990)
1.1.3.2 Rôle de la modification des lipoprotéines
1.1.3.3 Endothélium
1.2 Lipides et lipoprotéines
1.2.1 Cholestérol
1.2.2 Triglycérides
1.2.3 Lipoprotéines
1.2.4 Les apolipoprotéines
1.2.5 Les phospholipides
1.2.6 Métabolisme et cycle lipidique
1.2.6.1 Voie exogène (les lipides alimentaires)
1.2.6.2 Voie endogène
1.2.6.3 LDL et le transport de cholestérol
1.2.6.4 Homéostasie du cholestérol et des LDL
1.2.7 Lipides et athérosclérose
1.2.7.1 L'hypothèse du récepteur LDL
1.2.7.2 La théorie lipidique de l'athérogenèse
2. Traitement des hyperlipidémies
2.1 Effet de la thérapie hypolipidémiante sur les maladies coronariennes
2.2 Effet sur l'athérosclérose
2.3 Types d'hyperlipoprotéinémies
2.4 Classes de médicaments
2.4.1 Résines fixatrices d'acides biliaires
2.4.2 Fibrates (D'Agostino et al, 1992)
2.4.3 Acide nicotinique (et dérivés)
2.4.4 Probucol
2.4.5 Autres agents hypolipidémiants
2.4.6 Agents hypolipidémiants en développement
3. Pharmacologie des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
3.1 Pharmacologie
3.1.1 Mécanisme d'action
3.1.2 Aspects physico-chimiques
3.1.3 Distribution
3.1.4 Aspects pharmacocinétiques
3.1.5 Aspects métaboliques
3.1.6 Aspects pharmacodynamiques
3.1.7 Effets sur la relaxation endothélium-dépendante
3.1.8 Autres effets
3.1.9 Effets sur l'athérosclérose
3.2 Toxicologie
3.2.1 Vue d'ensemble
3.2.2 Effets sur les muscles
3.2.3 Effet sur le cristallin
3.2.4 Effets sur la fonction hépatique
3.2.5 Considérations générales
4. Ubiquinone
4.1 Aspects physiologiques
4.1.1 Biosynthèse
4.1.2 Distribution
4.2 Propriétés biochimiques
4.2.1. Rôle dans la chaîne respiratoire de transport d'électrons
4.2.2 Rôle antioxydant
4.2.2.1
Aperçu général
:
4.2.2.2 Activité intracellulaire :
4.2.2.3 Activité extracellulaire (inhibition de l'oxydation des LDL) :
4.2.2.4 Régénération :
4.2.2.5 Interactions avec les autres antioxydants
4.2.2.6 Activité pro-oxydante
4.2.2.7 Régulation des propriétés antioxydantes
4.3 Aspects médicaux
4.3.1 Niveaux d'ubiquinone dans les conditions pathologiques
4.3.2. Effets thérapeutiques de l'ubiquinone
4.3.2.1 Absorption :
4.3.2.2. Aspects mécanistiques :
4.3.2.3 Effets bénéfiques :
4.3.2.4 Effets bénéfiques lors de l'ischémie-reperfusion
5. 4-Hydroxynonénal : un produit de la peroxydation lipidique induite par les radicaux libres
5.1 Peroxydation lipidique induite par les radicaux libres
5.1.1 Radicaux libres
5.1.1.1 Définitions :
5.1.1.2 Source
:
5.1.1.3 Cibles des radicaux libres (espèces réactives dérivées de l'oxygène) :
5.1.2 Antioxydants (Krinsky, 1992; Pré, 1992; Sahnoun et al, 1997; Sies, 1997)
5.1.2.1 Généralités
Antioxydants intracellulaires
5.1.2.2 Systèmes enzymatiques
5.1.2.3 Antioxydants nonenzymatiques
5.1.3 Effets de la peroxydation lipidique
5.2 Le 4-Hydroxynonénal
(Esterbauer et al, 1991)
5.2.1. Facteurs modulant la concentration endogène de HNE
(Schaur et al, 1990; Srivastava et a, 1998a; 1998b)
5.2.2 Réactivité chimique
5.2.3 Effets biologiques
5.2.3.1 Effets biologiques du HNE à une concentration > 100
m
M :
5.2.3.2 Effets biologiques du HNE à des 0,1
m
M < concentrations <100
m
M :
5.2.3.3 Effets biologiques du HNE à des concentrations < 0,1
m
M :
5.3 Lien potentiel avec la toxicité des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
5.3.1 Effets sur la prolifération cellulaire (possiblement lié aux effets des statines)
5.3.2 Effet cataractogène (possiblement lié aux effets des statines)
CHAPITRE II : OBJECTIFS DES TRAVAUX ET HYPOTHÈSES
1. Objectifs :
2. But à long terme
3. Hypothèses de départ :
CHAPITRE III : MÉTHODE ANALYTIQUE
CHAPITRE IV : PROTOCOLES EXPÉRIMENTAUX (Première expérience)
CHAPITRE V : PROTOCOLES EXPÉRIMENTAUX (Deuxième Expérience)
CHAPITRE VI : DISCUSSION ET CONCLUSIONS GÉNÉRALES
1. Considérations méthodologiques
2. Considérations pathophysiologiques
CONCLUSIONS GÉNÉRALES
REMERCIEMENTS
Bibliographie