Effect of levodopa on cortico-striatal and cortico-cerebellar circuits in Parkinson's disease

Abstract

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune. Les symptômes principalement observés chez les patients atteints de la MP sont la rigidité, les tremblements, la bradykinésie et une instabilité posturale. Leur sévérité est souvent asymétrique. La cause principale de ces symptômes moteurs est la dégénérescence du circuit dopaminergique nigro-striatal qui mène à un débalancement d’activité du circuit cortico-striatal. Ce débalancement de circuits est le point essentiel de cette thèse. Dans les protocoles de recherche décrits ici, des patients atteints de la MP (avant et après une dose de levodopa) et des participants contrôles sains ont effectué des mouvements auto-initiés ou en réponse à des stimulis externes pendant que l’on mesurait leur activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Dans cette thèse, nous abordons et mettons en évidence quatre (4) points principaux. En première partie (chapitre 2), nous présentons un recensement de la littérature sur les cicruits cortico-striataux et cortico-cérébelleux dans la MP. En utilisant des méthodes de neuroimagerie, des changements d’activité cérébrale et cérébelleuse ont été observés chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Même si les augmentations d’activité du cervelet ont souvent été attribuées à des mécanismes compensatoires, nos résultats suggèrent qu’elles sont plus probablement liées aux changements pathophysiologiques de la MP et à la perturbation du circuit cortico-cérébelleux. En général, nous suggérons (1) que le circuit cortico-cérébelleux est perturbé chez les patients atteints de la MP, et que les changements d’activité du cervelet sont liés à la pathophysiologie de la MP plutôt qu’à des mécanismes compensatoires. En deuxième partie (chapitre 3), nous discutons des effets de la levodopa sur les hausses et baisses d’activité observés chez les patients atteints de la MP, ainsi que sur l’activité du putamen pendant les mouvements d’origine interne et externe. De nombreuses études en neuroimagerie ont montré une baisse d’activité (hypo-activité) préfrontale liée à la déplétion de dopamine. En revanche, l’utilisation de tâches cognitives a montré des augmentations d’activité (hyper-activité) corticale chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Nous avons suggéré précédemment que ces hypo- et hyper-activités des régions préfrontales dépendent de l’implication du striatum. Dans cette thèse nous suggérons de plus (2) que la levodopa ne rétablit pas ces hyper-activations, mais plutôt qu’elles sont liées à la perturbation du circuit méso-cortical, et aussi possiblement associées à l’administration de médication dopaminergique à long terme. Nous montrons aussi (3) que la levodopa a un effet non-spécifique à la tâche sur l’activité du circuit cortico-striatal moteur, et qu’elle n’a pas d’effet sur l’activité du circuit cortico-striatal cognitif. Nous montrons enfin (chapitre 4) que la levodopa a un effet asymétrique sur les mouvements de la main droite et gauche. À peu près 50% des patients atteints de la MP démontrent une asymétrie des symptômes moteurs, et ceci persiste à travers la durée de la maladie. Nos résultats suggèrent (4) que la levodopa pourrait avoir un plus grand effet sur les patrons d’activations des mouvements de la main la plus affectée.

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, mainly manifested by tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability, and often an asymmetry of symptom severity of the left and right sides of the body. The depletion of dopamine of the nigrostriatal pathway is the primary cause of the motor symptoms observed in patients with PD, leading to an imbalance in basal-ganglia prefrontal circuits. In the protocols described here, patients with PD before and after levodopa administration and healthy participants performed self-initiated (SI) and externally triggered (ET) movements with the left and right hand during functional magnetic resonance imaging (fMRI). In the chapters of this thesis, we argue and provide evidence for four main points. The first portion (chapter 2) provides a literature review on cortico-striatal and cortico-cerebellar circuit disruption in PD. Using neuroimaging techniques, changes in cerebral and cerebellar activity have been observed in patients with PD compared with healthy participants. Although increases in activity in the cerebellum have often been interpreted as compensatory mechanisms, we provide evidence that they are more likely to be related to pathophysiological changes of the disease, and the disruption of the cortico- cerebellar circuit. In general, we argue (1) is that activity in the cerebellum is linked to the pathophysiology of PD. In the second section (chapter 3) we discuss the effect of levodopa on the patterns of cortical hypo- and hyper-activity in PD, as well as the activity of the putamen in SI and ET movements. Many studies have shown cortical hypo-activity in relation to nigrostriatal dopamine depletion. In contrast, some cognitive studies have also identified increases in cortical activity in patients with PD as compared with healthy control participants. We have previously suggested that cortical hypo- and hyper-activations depend on striatal recruitment. In this thesis, we further show that hyper-activations in the prefrontal cortex are not reestablished with levodopa administration. We suggest (2) that they are rather associated with mesocortical dopamine circuit dysfunction, and perhaps linked with long- term dopaminergic medication administration. Furthermore, we show (3) that levodopa has a non-task specific effect on the motor cortico-striatal loop, but does not affect the cognitive cortico-striatal circuit. Finally (chapter 4), we show that the effect of levodopa on movements of the left and right hands is not symmetrical. Previous studies have shown that in about 50% of patients, one side of the body is more severely affected, and this asymmetry persists throughout the duration of the disease. Our results suggest (4) that levodopa may have stronger effects on the cerebral hemodynamic patterns related to the movements of the more affected hand than on those of the less affected hand.