Rôle de la Prohibitine et de la sumoylation dans la pathogenèse de l’ostéoarthrose

Abstract

L'ostéoarthrose (OA) est la forme la plus commune d’arthrite et son étiologie demeure encore méconnue. Les travaux du Dr Moreau et son équipe ont permis de mettre en évidence une quasi perte d’expression du facteur de transcription Pitx1 dans les chondrocytes OA et la protéine PHB-1 a été identifiée comme étant membre d’un complexe répresseur pouvant lier le promoteur de Pitx1. Le but de la présente étude était de confirmer l’accumulation anormale de PHB-1 dans le noyau des chondrocytes OA, tel que suggéré par des données préliminaires, et d’identifier les mécanismes impliqués dans son import ou rétention au noyau. Pour ce faire, un volet mécanistique utilisant les lignées C28/I2 et U2OS fut combiné à l’étude clinique des chondrocytes articulaires de patients OA et de sujets sains. Les résultats de cette étude démontrent que chez 55 pourcent des patients OA, la Prohibitine s’accumule dans le noyau des chondrocytes articulaires et que cette accumulation corrèle avec une augmentation de la sumoylation totale dans le noyau des cellules OA. Le présent projet de recherche propose pour la première fois qu’une sumoylation accrue au sein des cellules OA pourrait être responsable de l’accumulation nucléaire de PHB-1, médiée par sa liaison aux protéines SUMO-1 via un domaine de liaison aux SUMOs (SBM) localisé aux résidus 76 à 79 de PHB-1. Les résultats de cette étude ont aussi permis de mettre en évidence que dans les chondrocytes OA, les protéines SUMO-1 et SUMO-2/3 s’accumulent dans des corps nucléaires de type PML, suggérant un recrutement de protéines interagissant avec les SUMOs au sein de ces structures dans les cellules OA. Nous sommes persuadés que cette étude générera des retombées importantes non seulement au niveau fondamental pour la compréhension des mécanismes moléculaires liés à la biologie des chondrocytes articulaires, mais aussi au niveau du développement d’outils génétiques permettant le dépistage de l’arthrose à un stade précoce.

Despite intensive efforts, the aetiology of Osteoarthritis (OA) remains elusive, however, genetic factors have been found to be strong determinants of the disease. Recent studies in Dr. Moreau’s lab have demonstrated an aberrant nuclear accumulation of PHB-1, a ubiquitous protein implicated in multiple cellular processes, in human OA articular chondrocytes. Moreover, we have shown that PHB-1 is part of a repressor complex that binds to the promoter of Pitx1 transcription factor, through the recognition of an E2F-like binding site which could contribute to OA onset. The role of Pitx1 and PHB-1 in OA pathogenesis is not clear, the goal of this study was to characterize PHB-1 nuclear accumulation in OA chondrocytes and to determine the molecular mechanisms by which PHB-1 accumulates in the nucleus of OA chondrocytes. In our studies we used U2Os and C28/I2 as well as human chondrocytes obtained from OA and control patients. Our data confirmed that PHB-1 accumulates in the nucleus of about 55 percent of OA patients and that this accumulation correlates with an increased in sumoylation of the proteins in the nuclear fraction of OA chondrocytes. Present findings suggest that increased sumoylation could trigger PHB-1 nuclear accumulation through binding of PHB-1 to a sumoylated protein via a SUMO interacting motif (SBM) mapped to residus 76 to 79 of PHB-1. Moreover, these results demonstrate that sumoylated proteins accumulate in PML nuclear bodies in the nucleus of OA chondrocytes, suggesting the recruitment of SUMO-interacting proteins in PML bodies of arthritic chondrocytes. Further studies are needed to identify the potential sumoylated proteins which are interacting with PHB1.