Étude du rôle de l'adaptateur Nck2 dans la progression métastatique du mélanome humain

Abstract

La dissémination métastatique est associée à de faibles chances de survie dans les cas de mélanomes humains, comme pour d’autres cancers. Le développement de métastases est un processus qui se fait en plusieurs étapes et nécessite la réorganisation du cytosquelette d’actine pour permettre la migration et l’invasion cellulaire. La protéine Nck2 est un adaptateur protéique principalement impliqué dans la réorganisation du cytosquelette. Une étude préliminaire réalisée dans notre laboratoire avait révélé que les niveaux de la protéine Nck2 et de son ARNm sont augmentés dans les lignées de mélanome métastatiques en comparaison aux lignées primaires. Le but de la présente recherche était donc d’étudier le rôle de l’adaptateur Nck2 dans la progression métastatique. Les résultats obtenus confirment que l’expression de Nck2 augmente de façon marquée au cours de la progression métastatique du mélanome humain. Cette étude révèle en plus que l’expression de hauts niveaux de Nck2 dans les cellules de mélanome primaire stimule la prolifération cellulaire et la migration, n’affecte pas l’invasion d’une matrice de collagène de type I, mais semble affaiblir les contacts cellule-cellule et l’adhésion au substrat. Une étude préliminaire effectuée in vivo révèle que ces phénomènes se traduisent par une légère augmentation de la tumorigenèse et de la croissance tumorale. Dans l’ensemble, les résultats obtenus suggèrent que Nck2 pourrait effectivement jouer un rôle dans la progression métastatique du mélanome en favorisant la prolifération des cellules tumorales et en facilitant leur détachement de la tumeur primaire, les rendant plus aptes à se disperser dans l’organisme et à établir des colonies métastatiques. Au niveau moléculaire, nous proposons que Nck2 est recruté dans les invadopodes pour favoriser la formation de complexes protéiques qui stimulent l’invasion. La mobilisation de Nck2 dans ces structures membranaires diminuerait sa disponibilité pour l’établissent d’autres complexes protéiques, entre autres dans les complexes d’adhésion focaux (FAs) et dans les jonctions adhérentes, diminuant ainsi les contacts des cellules cancéreuses avec la matrice extracellulaire et les cellules avoisinantes.

The metastatic process is highly fatal in many cancers, including human melanoma. Metastatic progression is a multistep process in which cytoskeletal organization allows migration and invasion of cancer cells. Nck2 is an adaptor protein mainly associated with cytoskeletal organization. A preliminary study carried out in our laboratory has shown that Nck2 protein and mRNA levels are increased in metastatic melanoma cell lines compared to primary cell lines. In this study, the role of Nck2 in metastatic progression was further investigated. Results confirmed that Nck2 levels are increased in metastatic melanoma compared to primary cell lines. Nck2 overexpression in primary melanoma induced migration and cell proliferation, did not affect invasion in type I collagen matrix, but decreased cell-cell and cell-substrate adhesion. In addition, a preliminary in vivo study suggested that Nck2 overexpression slightly increased tumorigenesis and tumor growth in primary melanoma. All together, these results indicate that Nck2 may effectively influence metastatic progression of melanoma by increasing cancer cell proliferation and detachment from the primary tumor, allowing them to enter the blood circulation and form distant colonies. At the molecular level, we propose that Nck2 is recruited to invadopodia in order to form molecular complexes that increase cell invasion, and this may results in a decrease in Nck2 levels available to form other molecular complexes in others cell compartments, such as focal adhesions (FA) and adherent cell junctions.