La thérapie cellulaire à l’aide des cellules souches mésenchymateuses : la livraison non-invasive pour guérir le myocarde infarci

Abstract

La thérapie cellulaire est au centre de la médecine régénérative, une nouvelle avenue thérapeutique en constante évolution depuis les 2 dernières décennies, particulièrement pour les maladies touchant les organes avec très faible potentiel de régénération. Parmi les nombreuses populations de cellules souches identifiées jusqu’à présent, les cellules souches mésenchymateuses (MSC) offrent plusieurs avantages, notamment en cardiopathie ischémique. Les MSC originalement isolées de la moelle osseuse (MO) sont à présent isolées de plusieurs autres organes dont le tissu adipeux (cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux ASC), un organe facile d’accès et disponible en grande quantité chez l’humain. Les évidences précliniques et cliniques des MSC et ASC pointent vers une efficacité thérapeutique qui demeure limitée et nécessite une optimisation pour atteindre le potentiel de guérison et de réparation myocardique post injure ischémique. Malgré un potentiel de différenciation in vitro et in vivo, l’effet thérapeutique des cellules souches est lié aux nombreux médiateurs constituant leur sécrétome. Ainsi, afin d’optimiser l’impact thérapeutique, plusieurs méthodes ont été utilisées pour enrichir le sécrétome. Une de ces méthodes est la culture des cellules souches sous forme 3-D. Nous avons donc testé le potentiel thérapeutique des ASC sous forme de monocouche (ML pour Monolayer) et sous forme de sphéroïdes (SB pour spheroid bodies) dans deux modèles animaux différents. Ceci a été fait en testant l’efficacité d’une transplantation à distance sous cutanée. En utilisant un modèle de péritonite, les ASC sous forme SB et ML ont démontré un effet antiinflammatoire en réduisant l’infiltration de cellules inflammatoires, plus spécifiquement les neutrophiles et les macrophages. Dans un modèle d’ischémie reperfusion (I/R) du myocarde chez le rat, les ASC sous forme ML et SB ont diminué la cicatrice du myocarde. Les deux formes injectées ont réduit la présence de macrophages dans le myocarde, augmenté les cellules progénitrices endogènes c-kit+ ainsi que la densité vasculaire. Les SB ont démontré un impact plus significatif sur certains paramètres évalués tels la densité vasculaire et le recrutement de cellules progénitrices endogènes c-kit+. En conclusion, ces deux études ont permis de démontrer un potentiel pro-guérison des cellules souches, par l’entremise d’un effet endocrinien anti-inflammatoire.

The therapeutic potential of regenerative medicine and cell-based strategies have been in constant evolution for the last 2 decades, especially for the repair and healing of organs with minimal regenerative capacity such as the heart. Mesenchymal stem cells (MSC) represent a population of stem cells with great advantages. First isolated from bone marrow, they can now be readily isolated from different organs including adipose tissue. Adipose derived stem cells (ASC) are easily accessible, which is of great interest for clinical application. Beside their differentiation potential, the main therapeutic impact attributed to MSC and ASC has been through their secreted mediators i.e. via a paracrine phenomenon. Different strategies have been used to enhance the therapeutic impact of ASC, one of which consists of enriching the latter’s secretome by producing 3-D structures such as spheroid bodies. Monolayer (ML) and spheroid bodies (SB) were both used in two different animal models through remote (subcutaneous) transplantation. First, on a rat peritonitis model that proved that subcutaneous injection of the two forms reduced inflammation through decreased neutrophil and macrophage infiltration. Second, ML and SB were remotely transplanted on a rat myocardial ischemia reperfusion (I/R) model. The two forms reduced infarct scar, reduced macrophages, increased endogenous progenitor c-kit+ cells and enhanced vascular density in the infarct and peri-infarct area. SBs showed better impact on vascularization and endogenous progenitor cells recruitment compared to ML. Briefly, our studies demonstrated the efficacy of a remote ASC transplantation through an endocrine-like effect against inflammation, collagen deposition and vascularization.