Le cœur métabolique : la métabolomique afin de mieux caractériser l’infarctus du myocarde

Abstract

Dans les syndromes coronariens aigus, le ticagrelor améliore la survie comparativement au clopidogrel. Les effets pléiotropiques de ce médicament ne sont pas entièrement compris. La métabolomique non ciblée, couplée avec des analyses computationnelles, a le potentiel d’élucider les changements pathophysiologiques du métabolisme cellulaire associés aux différentes maladies et aux traitements. L’objectif de cette étude est de dévoiler une signature métabolomique discriminante entre le clopidogrel et le ticagrelor dans le traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI). La population de l’étude est formée de 175 participants de l’essai PLATO avec STEMI ayant subi une intervention percutanée (PCI), randomisés à recevoir le clopidogrel (n=88) ou le ticagrelor (n=87), appariés pour l’âge, le sexe, le statut de dyslipidémie et de diabète. Un profil métabolomique plasmatique non ciblé, obtenu par spectrométrie de masse (MS), est effectué pour chaque individu à l’état de base (BL; maladie aiguë) et au congé de l’hôpital après en moyenne 4 jours d’hospitalisation (DC; état post-traitement). L’étude des données a été effectuée par une analyse de quantification différentielle, une analyse de la variance, la construction d'un réseau de co-modulation et des techniques d'apprentissage automatique. Huit (8) métabolites étaient modulés de façon différentielle entre les deux groupes de traitement au congé, dont six (6) appartenant aux voies de biosynthèse des acides gras polyinsaturés omega-3 (n3) et omega-6 (n6). Les participants traités avec ticagrelor présentent des niveaux plasmatiques significativement plus élevés des acides gras suivants : α et de γ-linolénate (n3 and n6), dihomo-linolénate (n6), stéaridonate (n3), docosahexaenoate (DHA; n3), eicosapentaenoate (EPA; n3) et arachidonate (AA; n6). Chez les patients avec STEMI traités par PCI, des analyses de métabolomique non ciblées révèlent que les métabolites impliqués dans la biosynthèse des omega-3 et des omega-6 sont significativement plus élevé au congé dans le groupe traité par le ticagrelor, comparativement au clopidogrel, suggérant que le remodelage du réseau métabolique après un infarctus du myocarde pourrait interagir avec la réponse aux antiplaquettaires.

Background: In acute coronary syndromes, ticagrelor improved survival compared to clopidogrel. Pleiotropic effects of this drug are not entirely elucidated. Untargeted metabolomics coupled with computational analyses has the potential to help understanding pathophysiological changes of cellular metabolism associated with different disease states and therapies. Objectives: The purpose of this study is to unveil a discriminant metabolomics signature comparing ST-elevation myocardial infarction (STEMI) patients treated with clopidogrel and ticagrelor. Methods: The study population consists of 175 participants with STEMI from the PLATO Trial who underwent percutaneous coronary intervention (PCI), randomized to receive clopidogrel (n=88) or ticagrelor (n=87), matched for age, sex, dyslipidemia and diabetes status. Untargeted mass spectrometry (MS)-based metabolomics profiling in plasma was performed at baseline (BL; acute disease state) and repeated at hospital discharge after an average of 4 days of hospitalization (DC; post-treatment state), for each individual. Data analysis was done through differential quantification analysis, analysis of variance, co-modulation network construction and machine learning techniques. Results: Eight (8) metabolites were differentially modulated by treatment between groups at DC, six (6) of which belong to the polyunsaturated fatty acids omega-3 (n3) and omega-6 (n6) biosynthesis pathways. Participants treated with ticagrelor harbor a significantly higher plasmatic level of α and γ linolenate (n3 and n6), dihomo-linolenate (n6), stearidonate (n3), docosahexaenoate (DHA; n3), eicosapentaenoate (EPA; n3) and arachidonate (AA; n6). Conclusion: In patients with STEMI undergoing PCI, untargeted metabolomics reveals that metabolites involved in omega-3 and omega-6 biosynthesis are significantly higher at discharge in the ticagrelor treatment group when compared to clopidogrel, suggesting that the remodeling of the metabolic network after myocardial infarction may interact with the response to antiplatelet drugs.