Développement de mimétiques du sialyl LewisX comportant une unité tartrate différenciée par l’incorporation d’un pharmacophore anionique
Thèse ou mémoire
2018-04 (octroi du grade: 2018-10-18)
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Directeur·trice·s de recherche
Cycle d'études
MaîtriseProgramme
ChimieRésumé·s
Les sélectines E et P sont des cibles thérapeutiques importantes pour traiter les maladies inflammatoires. En effet, elles jouent un rôle clé dans le recrutement de leucocytes au site d’inflammation. En réponse à un stimulus inflammatoire, les cellules endothéliales des parois vasculaires expriment les sélectines E et P dont les ligands ESL-1 et PSGL-1 sont situés à la surface des leucocytes. Ces protéines d’adhésion interagissent avec le tétrasaccharide sialyl LewisX présent sur ESL-1 et PSGL-1 afin de médier le roulement et la capture des leucocytes au site de l’inflammation. Malheureusement, une accumulation excessive de leucocytes peut mener à plusieurs conditions aiguës ou chroniques, telles que l’accident vasculaire cérébral, les crises vaso-occlusives, l’arthrite rhumatoïde et les maladies respiratoires. Les sélectines sont également impliquées dans la métastase des cellules cancéreuses. Par conséquent, il existe un réel besoin de trouver des antagonistes des sélectines, tels que des analogues du sLeX. Des études récentes ont permis d’en savoir davantage sur la conformation bioactive de sLeX ainsi que d’identifier les pharmacophores importants à la liaison. Une première génération de mimétiques du sLeX comportant un tartrate précédemment rapporté par notre laboratoire a été testé et a démontré une activité prometteuse. En se basant sur ces résultats, l’objectif de mes travaux de maîtrise décrits dans ce mémoire était la synthèse d’une seconde génération de d’analogues où le tartrate est fonctionnalisé avec une chaine latérale qui possède un pharmacophore anionique afin de lier un second site de liaison sur les sélectines. Des études préliminaires ont permis d’identifier 2 candidats ayant une meilleure activité que la première génération. E- and P-selectins are important drug targets for treating inflammation related diseases. They play a key role in leukocyte recruitment at sites of injury, which is an important defense mechanism of the immune system. In response to inflammatory stimuli, the vascular cell walls express E- and P-selectins that bind to complementary transmembrane glycoprotein ligands ESL-1 and PSGL-1 located on the surface of leukocytes. These adhesion proteins interact with sialyl LewisX, a tetrasaccharide bound to ESL-1 and PSGL-1 to mediate the rolling and capture of leukocytes at sites of inflammation. Unfortunately, excessive infiltration or accumulation of leukocytes leads to several acute or chronic conditions such as stroke, rheumatoid arthritis and respiratory diseases. E- and P-selectins are also involved in cancer metastasis and in complications for sickle cell diseased patients. Therefore, there is a medical need for drugs that could prevent this excessive recruitment of leukocytes, such as novel sLeX analogues. Recent studies have provided insights into the bioactive conformation of sLeX binding to E- or P-selectins, revealing key pharmacophores. Previously, a first generation of tartrate-based mimetics synthesized and tested by our group have exhibited exciting results. Building upon these results, the objectives of my Master’s research presented in this thesis was to synthesize a second generation of sLeX mimetics functionalized at the acyclic tartrate tether with a side chain bearing an anionic pharmacophore could afford favorable interactions with a second binding site on the selectins. Preliminary results allowed us to isolate two analogues presenting better activity than our first generation of antagonists.
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