Three-Dimensional Model of the Release and Diffusion of Paclitaxel in the Stent-Polymer-Wall-Lumen System of a Blood Vessel

Abstract

Les stents sont utilisés en cardiologie interventionnelle pour garder ouvert un vaisseau malade. Les nouveaux stents sont recouverts d’un agent médicinal pour prévenir l’obstruction prématurée suite à la prolifération de cellules musculaires lisses (CML) dans la lumière du vaisseau. Afin de réaliser le taux nécessaire de largage de médicament pendant la période thérapeutique désirée, la tendance est aux largages biphasiques ou possiblement polyphasiques à partir d’un mélange de polymères dégradables. Blanchet-Delfour-Garon [7] ont introduit une équation différentielle ordinaire quadratique à 2 paramètres et Garon-Delfour [42] une équation différentielle partielle 3D quadratique à 2 paramètres pour caractériser la dynamique du largage du médicament pour chaque polymère. Les deux paramètres de ces modèles peuvent être obtenus expérimentalement à partir du protocole de mesures de Lao et al. pour des polymères purs et pour des mélanges de polymères en créant des conditions de réservoir infini. Ces équations constituent un outil pratique pour simuler numériquement et théoriquement le largage 3D d’un médicament imprégné dans une mince couche de polymère vers la paroi et la lumière du vaisseau sanguin aux fins d’évaluation et de design d’un stent. L’objectif principal de la recherche était de passer d’une surface plate de polymère à la surface courbe qui recouvre un véritable stent de géométrie complexe. En premier lieu, le modèle à diffusion linéaire (et les résultats) de Delfour Garon-Longo [31] pour un vaisseau modélisé par un cylindre droit ont été généralisés au cas d’un vaisseau avec surface cylindrique courbe en introduisant les conditions de transparence appropriées à l’entrée et à la sortie. Ce modèle a ensuite été utilisé pour obtenir les équations de la dose et de la concentration normalisée. En second lieu, les conditions de transparence et le largage quadratique ont été intégrés à l’équation aux dérivées partielles 3D de Garon-Delfour [42]. Ce deuxiéme modèle non linéaire a ensuite été utilisé pour étudier la concentration normalisée en fonction de l’épaisseur du polymère et de la constante de diffusion du milieu ambiant.

Stents are used in interventional cardiology in order to keep a diseased vessel open. New stents are coated with a medicinal agent that prevents the early reclosing caused by the proliferation of smooth muscle cells (SMC). In order to obtain the desired release kinetics for the SMC-controlling drug during the required therapeutic period, the current strategy focuses on biphasic or possibly polyphasic release from blends of degradable polymers. BlanchetDelfour-Garon [7] introduced an ordinary differential equation with two parameters and Garon-Delfour [42] a partial differential equation with two parameters to model the release kinetics. The parameters are all obtained from experimental release curves of Lao et al. [60] for pure polymers and polymer blends under infinite sink conditions. They are practical tools to numerically and theoretically simulate the 3D drug release from a thin coating of polymer to the aggregated wall and lumen of the blood vessel in order to facilitate the design and evaluation of the coating. The primary objective of this research was to pass from the thin, flat midsurface coating to the thin coating of a realistic 3D stent with curved and complex surface. To begin, the linearly diffusive model (and the results) of Delfour-Garon-Longo [31] that were obtained for a vessel with flat surface were extended to the case of a vessel with curved surface by finding the appropriate boundary conditions. The resulting model was then analysed from the point of view of the dose and the normalised concentration. Secondly, the resulting boundary condition from the 3D partial differential equation of Garon-Delfour was introduced into the model. This second nonlinear model was then used to study the normalised concentration as a function of the thickness of the polymer and the diffusion constant of the surrounding medium